湖南大學張曉兵J. Am. Chem. Soc.:雙因素激活納米探針用于體內分子成像和高特異性癌癥治療

【引言】

目前，大多數癌癥治療，包括化學療法，放射療法或光療法，會對正常組織產生非特異性化學毒性，放射性毒性或光毒性，從而引起嚴重感染，惡心，神經性疼痛和腎臟等問題。基于腫瘤微環境（TME）的特征，科學家們開發多種可激活納米材料，在癌癥生物標志物的刺激下，這些納米材料能夠對癌細胞進行特異性破壞，從而降低紅外激光或X射線照射等對正常組織的毒副作用。然而，大多數可激活的納米材料僅對單一刺激響應。這種單因子激活通常不足以提供充分的區分癌癥病變部位與正常組織所需的信號，導致潛在的假陽性或假陰性診斷和治療結果。為了進一步提高癌癥成像和治療的精準性，迫切需要多種癌癥相關生物標志物共同激活的智能納米探針。

光聲（PA）成像作為一種非侵入性成像技術，是組織或造影劑通過脈沖激光照射產生的熱膨脹引起的聲學信號。與傳統的熒光或生物發光成像技術相比，PA成像能夠顯著改善體內成像深度和空間分辨率。目前，大多數PA探針受限于單因子激活或單信號輸出。基于單個信號輸出，PA成像的精度還可能受成像深度，探針含量或異質分布的影響。為了提高成像精度等問題，迫切需要開發出多因素激活的、多信號輸出的PA成像探針。

【成果簡介】

近日，在湖南大學張曉兵教授帶領下、其團隊成員宋國勝教授協助指導滕麗麗博士生設計了一種雙激活納米探針，用于高特異性的癌癥成像和光熱治療。基于腫瘤微環境中較高水平的NO和低pH值的特性，設計合成NO /酸共激活的（D-π-A-π-D）型響應分子，同時合成另一種惰性分子作為內參，通過組裝形成納米粒子。只有在NO和酸的共激活下，納米探針的光聲、光熱性能開啟，通過輸出比例光聲、光熱信號，用于高特性的腫瘤成像和腫瘤光熱治療。該成果以題為“Nitric Oxide-Activated “Dual-Key-One-Lock” Nanoprobe for In Vivo Molecular Imaging and High-Specificity Cancer Therapy”發表在J. Am. Chem. Soc.上。

【圖文導讀】

Figure 1.納米探針分子的合成、結構與應用

（a）NRM對NO和酸的響應機制的示意圖，NRM和NIM的化學結構以及納米共沉淀一步合成DATN

（b）在TME內的NO和酸的共活化下，DATN實現了腫瘤特異性PA成像和雙激活光熱治療

Figure 2.NRM和NIM的合成路徑

Figure 3.納米探針表征與響應

（a）DATN的TEM圖像

（b）DATN的粒徑分析

（c）NO處理前后DATN的吸收光譜和照片

（d）DATN在不同pH條件下響應NO

（e）A₆₈₀/ A₉₅₀隨不同pH的變化

（f）DATN的吸收在不同pH下隨時間的變化

（g）DATN的光譜隨不同NO濃度的變化

（h）A₆₈₀/A₉₅₀隨不同NO濃度的變化

（i）DATN的響應選擇性

Figure 4.探針的光熱與光聲響應

（a,b）DATN對不同濃度的NO的光熱響應

（c）DATN的光熱圖像

（d）T₆₆₀/T₉₈₀隨NO濃度變化

（e）DATN在不同條件下的光熱響應

（f）DATN的光熱穩定性

（g）DATN的PA圖像

（h）PA₆₈₀/PA₉₅₀隨NO濃度變化

（i）DATN在不同條件下的光聲信號變化

Figure 5.活體光聲成像

（a）LPS刺激的PA圖像

（b）相應的PA₆₈₀/PA₉₅₀

（c）腫瘤內的PA圖像

（d）腫瘤區域的PA信號

（e）相應的PA₆₈₀/PA₉₅₀

Figure 6.活體光熱成像

（a）小鼠的光熱圖像

（b）腫瘤區域的代表性溫度變化

（c）腫瘤區域的T₆₆₀/T₉₈₀

（d）腫瘤和正常組織之間的溫差

Figure 7.DATN的體內癌癥治療

（a）腫瘤生長曲線

（b）腫瘤重量

（c）老鼠體重變化

（d）腫瘤H＆E染色

（e）主要器官的H&E染色

【小結】

作者開發了一種新型雙激活納米探針，用于比率型光聲、光熱成像和雙激活癌癥治療。由于腫瘤中常常并發炎癥，該雙因素激活策略，有望提高腫瘤成像和治療的特性異性和精準度，從而降低癌癥治療的嚴重毒副作用。未來該策略還可以拓展到對腫瘤更加特異性的生物標記物（如基質金屬蛋白酶），來進一步提供腫瘤成像和治療的精準度。

Nitric Oxide-Activated “Dual-Key-One-Lock” Nanoprobe for In Vivo Molecular Imaging and High-Specificity Cancer Therapy

(J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b05901)