大連理工大學精細化工國家重點實驗室彭孝軍院士課題組Acc. Chem. Res.: 基于光感應電子轉移的傳感和診療探針

【引言】

由于熒光探針的高靈敏度，特異性，快速響應和技術簡便性，它們已成為檢測，成像和疾病診斷的強大工具。在過去的幾十年中，研究人員在開發用于設計熒光探針的信號傳導機制方面取得了顯著進展，例如光致電子轉移（PET），分子內電荷轉移（ICT）和熒光共振能量轉移（FRET）。典型的PET由多組分系統組成，其中熒光團（電子受體）通過一個短的間隔子與一個識別基團（電子供體）分開連接。PET探針通常具有低熒光背景和顯著的熒光增強響應目標。最近的研究表明，PET探針也已被用作治療診斷劑，其熒光和毒性可通過癌癥特定參數同時激活。

【成果簡介】

近日，大連理工大學精細化工彭孝軍院士團隊在這篇綜述中重點介紹了PET探針合理設計和應用的最新進展，主要側重于作者團隊的研究。例如，與典型PET中傳統的單原子電子供體（O，S，N，Se，Te等）不同，作者使用了更多的富電子吡咯環來“猝滅”熒光的熒光。熒光團通過“增強的PET”效應更有效地產生，該效應提供了較低的背景熒光和較高的信噪比。此外，普通PET代表了小分子“off-on”熒光傳感器設計背后的主要原理。作者通過分子內空間折疊開發了新的PET平臺，從而克服了設計PET酶靶向探針的難題。因此，例如，基于典型的PET和這些新的PET概念，作者報告了用于檢測Zn2+而無質子干擾的PET探針，用于報告溶酶體中局部親水性的基于BODIPY的d-PET探針，以及“增強型PET”熒光探針，用于對癌細胞中的HClO進行成像。此外團隊還開發了用于識別癌細胞和定量癌癥的COX-2特異性探針，以及用于跟蹤活小鼠實體瘤的KIAA1363敏感探針。作者首先將基于PET的氨基肽酶N（APN）敏感探針用于癌癥診斷和治療。預計進一步開發提供對目標分析物更高的靈敏度和選擇性的PET熒光探針將具有更多功能，并在病理學，診斷學和癌癥治療的研究中起不可或缺的作用。該成果以題為“Activity-Based Sensing and Theranostic Probes Based on Photoinduced Electron Transfer”發表在Acc. Chem. Res.上。

【圖文導讀】

Figure 1.PET機理的前沿軌道能量圖

Figure 2.Zn²⁺探針的結構和機理示意圖

Figure 3.探針分子的結構和機理示意圖

（A）N5，N4和NMO的化學結構

（B）N5，N4和NMO的前沿分子軌道能量插圖

Figure 4.Hg²⁺探針的結構和機理示意圖

Figure 5.探針分子B3的結構與檢測性能表征

（A）B3的化學結構

（B）添加Hg²⁺后B3的熒光響應

（C）在Hg²⁺和S^2-或EDTA存在下B3的熒光響應

Figure 6.BTCu的化學結構和傳感機理

（A）BTCu對Cu²⁺的化學結構和傳感機理

（B）在有或沒有Cu²⁺的情況下BTCu孵育后HeLa細胞的熒光圖像

Figure 7.探針分子RC1對Ag⁺的響應

（A）RC1對Ag⁺的化學結構和傳感機理

（B）在活MCF-7細胞中使用RC-1的Ag⁺水平的熒光圖像

Figure 8.巰基檢測熒光探針

（A-C）探針分子的結構和檢測機理

（D）探針分子的雙光子成像

Figure 9.熒光探針對ClO^-的檢測

（A）從BClO到HClO的化學結構和傳感機理

（B）添加NaClO后，BClO的熒光響應

（C）通過使用BClO監測由伊司莫爾在活的MCF-7細胞中誘導的時間依賴性HClO生成的熒光

Figure 10.NI-OPD的結構、機理與檢測

（A）NI-OPD的化學結構和傳感機理

（B）添加甲基乙二醛后NI-OPD的熒光響應

（C）正常和糖尿病小鼠組織中MGO的熒光成像。

Figure 11.B1和B2對氫離子的檢測

Figure 12.CI3的檢測機理和成像

（A）CI3對H⁺的化學結構和傳感機理

（B）MCF-7細胞中¹O₂生成的熒光圖像

Figure 13.熒光探針的分子結構和檢測

（A）BP1-4的化學結構

（B）BP-2對極性的熒光響應

（C）BP-2中d-PET過程的前沿軌道能量表示

（D）熒光圖像

Figure 14.探針分子的結構與性能

（A）ANQ-IMC-6對COX-2的化學結構和傳感機理

（B）添加凋亡誘導劑（茶多酚）后0小時（a），6小時（b）和24小時（c），用ANQ-IMC-6染色的MCF-7細胞的高爾基體形態變化

（C）（B）的放大圖像

（D）BTDAN-COX-2的化學結構

Figure 15.探針分子的結構與成像

（A）Niblue-C6-IMC的化學結構

（B）體內腫瘤光學成像和競爭性阻斷研究

Figure 16.NANQ-IMC6的結構與成像

（A）NANQ-IMC6的化學結構

（B）通過靜脈內注射NANQ-IMC6對體內腫瘤進行熒光成像

（C）在日光或紫外線照射下，被NANQ-IMC6染色的不同組織的熒光強度

（D）（C）中組織的ELISA分析

Figure 17.探針分子NB-AX的結構與成像

（A）NB-AX的化學結構和檢測機理

（B）通過流式細胞術分析NB-AX標記的癌細胞系和非癌細胞系

（C）部分癌組織和部分鄰近組織的熒光成像

Figure 18.NB-BF的結構與成像

（A）NB-BF對Pim-1激酶的化學結構和傳感機理

（B）正常組織和癌組織的熒光圖像

（C）通過皮下注射NB-BF對腫瘤進行體內熒光成像

Figure 19.NBFMeI的結構與成像

（A）NBFMeI對APN的化學結構和傳感機理

（B）靜脈注射NBFMeI后荷瘤小鼠的體內熒光成像

（C）靜脈注射后不同器官中NBFMel的活化

（D）不同治療后小鼠的（a）腫瘤體積，（b）體重和（c）存活率的變化

【總結】

在這個綜述中，作者通過使用具有不同電子給體能力的取代基來調節PET熒光體的HOMO能級，可以克服質子引起的PET抑制問題。作者開發了“增強型PET”探針，其具有極低的背景熒光和高熒光性信噪比。進一步構建了折疊式PET平臺，以克服設計PET酶靶向探針的難題。基于這些典型且經過修改的PET概念，作者回顧了用于金屬離子（Zn²⁺，Cu²⁺，Hg²⁺和Ag⁺），微環境參數（反應性生物物種，細胞間pH和極性）和癌癥特異性酶的傳感和生物成像的PET探針。鑒于大多數金屬離子和微環境參數的PET探針都被紫外線或短波長可見光激發，因此，作者預計可以使用NIR熒光團設計未來的PET探針，這將適合進一步的體內研究。據報道，只有兩個基于增強PET機理的實例可對癌細胞中的HClO和MGO進行成像。因此，將來可以使用增強的PET探針來檢測其他種類的分析物。基于PET的熒光前藥是用于癌癥診斷和治療的 理想平臺。這應該引起研究人員對相關研究領域的興趣。另外，對PET工藝的精確調控是PET前藥的另一個未來發展，它將改善癌癥的治療效果并減少副作用。

該綜述第一作者為大連理工大學孫文副教授，共同通訊作者為樊江莉教授，彭孝軍院士。

課題組主頁：http://peng-group.dlut.edu.cn/

文獻鏈接：Activity-Based Sensing and Theranostic Probes Based on Photoinduced Electron Transfer. Acc. Chem. Res., 2019, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00340.

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