韓國高麗大學Jong Seung Kim團隊Chem. Soc. Rev.：多功能聲敏劑在腫瘤聲動力治療中的應用

【引言】

光療法，包括光動力療法和光熱療法，具有治療多種類型癌癥的潛力。然而，要成為一種有效的腫瘤治療方法，必須克服局部腫瘤微環境給予的穿透深度低、靶點特異性低、耐藥等局限性。低強度超聲作為一種非侵入性技術，在臨床診斷中得到了廣泛的應用。近年來，聲動力治療（SDT），一種低強度超聲與化療藥物（聲敏劑）的有效結合，被認為是一種有前途的癌癥治療的替代方法。由于所有已知的癌癥治療，如化療、光動力治療、光熱治療、免疫治療和化療等，都已經得到了相當程度的獨立進展，足以對其他治療方式形成實質性的補充，因此將這些治療方法與SDT結合起來是非常合適的。

【成果簡介】

近日，在韓國高麗大學Jong Seung Kim教授、蘇州大學程亮教授、中國科學院理化技術研究所吳加勝副研究員、韓國淑明女子大學Min Hee Lee團隊等人的帶領下，總結了各種基于SDT的治療策略，以及用于SDT的聲敏劑的類型。 盡管這些材料/策略仍在開發中，但詳細地討論它們的設計、合成和表征，以及初步的生物學數據（體外和體內）是非常有必要的。其中，重點介紹了在聲敏劑的類型、SDT抗癌療效等方面的研究進展。還討論了SDT與其他方法結合，以解決精準醫學中尚未滿足的需求。該成果以題為“Multifunctional sonosensitizers in sonodynamic cancer therapy”發表在了Chem. Soc. Rev.上。

【圖文導讀】

圖1 聲動力療法（SDT）的示意圖

圖2 SDT介導的ROS生成的可能機理的示意圖

圖3?用HSA制備納米配合物的示意圖

（a）用HSA制備三種納米配合物（MnTTP、TiOTTP和ZnTTP）的示意圖。

（b）使用SOSG作為¹O₂探針的熒光成像，在模擬組織中檢測US輻射下深度激活的¹O₂生成。

（c）利用密度泛函理論繪制的MnTTP、TiOTTP和ZnTTP配合物的HOMO-LUMO圖。

（d）SDT對MCF-7腫瘤異種移植的體內治療情況說明。

（e）FHMP NPs的合成示意圖。

（f）高效能光聲（PA）成像引導SDT作用于腫瘤細胞/組織的多功能納米平臺示意圖。

（g）RBC-HPBs/HMME/PFH納米系統形成和治療評估的示意圖。

圖4?合成Tf-P NPs的示意圖

（a）Tf-P NPs的合成示意圖。

（b）IR780-NDs用于高效SDT的示意圖。

（c）Fe³⁺/ICG@MB的制備示意圖。

（d）使用US和SDT評估通過NIR FL/BL成像進行術前超聲檢查。

（e）APHB NPs和FL成像引導SDT的制造示意圖。

（f）BBR-SDT抑制PI3K-AKT-mTOR信號通路。

?圖5?使用HTiO₂?NPs的SDT示意圖

（a）利用CMD對TiO₂?NPs進行表面改性以制備HTiO₂。

（b）HTiO₂?NPs用于SDT示意圖。

（c）超聲SDT后腫瘤血管的明場圖像。

（d）SDT后腫瘤組織的細胞因子水平。

（e）MTNs的TEM圖像（左）及其對應的高分辨率TEM（HRTEM）圖像（右）。

（f）體內SDT程序的示意圖。

（g）氧缺陷型的MnWO_x納米顆粒用于增強的SDT。

（h）靜脈注射MnWO_x?24小時后的的小鼠CT成像和MRI成像。

（i）MnWO_x在體內清除的示意圖。

圖6?IR780@O₂-FHMON的示意圖以及強化SDT的原理

（a）IR780@O₂-FHMON的制備示意圖以及強化SDT的原理。

（b）這類產氧納米平臺在體內突破缺氧特異性轉運障礙、釋放氧和調節缺氧、降低缺氧誘導對SDT的耐藥性、提高SDT對缺氧PANC-1實體瘤的效率等方面的原理圖。

（c） PMR納米聲敏劑的構建及其抗癌的MRI引導和催化氧氣生成增強SDT的示意圖。

（d）PMCS的合成。

（e）用于癌癥治療的PMCS的聲敏過程示意圖。

（f）MCN、PMCS和卟啉鋅分子模型的靜電勢分布。

（g）Au@BP納米雜交體用于SDT基于的聯合癌癥治療。

圖7?Fe₃O₄@NaGdF₄：Yb：Er-HMME的示意圖

（a）Fe₃O₄@NaGdF₄:?Yb:?Er-HMME的示意圖。

（b）用（右）和不用（左）Fe@UCNP-HMME處理的產ESBL的大腸桿菌（上）和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）（下）的SEM圖像。 近紅外激光（980 nm）和超聲功率密度分別為1 W和2 W cm^-2（10 min）。

（c）注射Fe@UCNP-HMME的小鼠。左圖和右圖分別在自然光和980 nm激光激發下獲得的圖像。

（d）含有HP和ICG的PLGA基納米顆粒的示意圖。

（e）在有光、超聲（US）和WL + US（** p＜0.01）下，有無NPs時RIF-1細胞存活率。

（f）靜脈注射納米顆粒和US/Light處理后對RIF-1腫瘤生長的影響。

圖8?玫瑰紅RB1和RB衍生物RBD2-RBD6

（a）玫瑰紅RB1和RB衍生物RBD2-RBD6。

（b）與RB和RBDs孵育后的HepG2細胞共聚焦圖像。

（c）用RBD2和RBD4處理后HepG2細胞的存活率。

（d）FA-GO-SLux納米顆粒的TEM。用FA-GO-SLux、IRL（IR激光）和超聲治療可以消退腫瘤的生長。

（e）一種新的系統SDT設備。

（f）?MRI腦部掃描圖像。一名46歲的女性患乳腺癌并伴有腦轉移。 圖5/13/2011：治療前MRI； 圖6/20/2011：SPDT治療2個周期后的MRI； 圖7/30/2011：SPDT /劑量控制化療4周期后的MRI（初始劑量：脂質體阿霉素30 mg m^-2?+紫杉醇脂質體120 mg m^-2）。

圖9?MnO_x/TiO₂-GR-PVP納米復合材料的示意圖

（a）MnO_x/TiO₂-GR-PVP納米復合材料的示意圖。

（b）TiO₂和MnO_x在GR表面生長的3D示意圖。

（c）鈣黃綠素AM和碘化丙啶PI在不同處理后染色的4T1細胞的共聚焦顯微鏡圖片。

（d）通過鋁還原制備B-TiO_2-x-PEG。

（e）不同處理后4T1細胞的相對存活率。

（f）在NIR-II二區窗口照射和US作用下4T1荷瘤小鼠的時間依賴性腫瘤體積曲線。

圖10?Au NPL@TiO₂協同PTT/SDT治療HeLa細胞的示意圖

（a）Au NPL@TiO₂協同PTT/SDT治療HeLa細胞的示意圖。

（b）不同處理后的Au NPL@TiO₂納米結構和TiO₂殼納米顆粒對HeLa細胞的存活率影響。

（c）不同樣品處理及1064 nm激光照射或用SDT開4min/關1min照射小鼠腫瘤相對生長曲線，重復5次。

（d）PCPT的主要合成步驟和抗腫瘤機制。

（e）相同的Cu摩爾濃度在808 nm激光照射下的溫度升高曲線。

（f）在N₂環境中，Pt-CuS在250 mM H₂O₂濃度下產生O₂。

（g）各種治療結束時小鼠腫瘤的重量。

圖11?仿生載體被開發用于聯合SDT-化學療法治療癌癥

（a）仿生載體（Lipo-Ce6/TPZ@MH）被開發用于聯合SDT-化學療法治療癌癥

（b）CCM-HMTNPs/HCQ通過自噬調節策略來增強SDT。

圖12?靶向納米平臺用于聯合SDT-化學療法治療癌癥

圖13?SDT、化學療法和其他治療策略的聯合治療?

（a）PCF-MBs用于SDT-PDT-化療聯合治療腫瘤。

（b）DOX/Mn-TPPS@RBCs用于SDT-Ferryl/Hb-化療聯合治療腫瘤。

圖14?PtCu₃納米籠的示意圖

（a）PtCu₃納米籠的示意圖。

（b）PtCu₃-PEG納米籠在細胞中的CDT和SDT效應。

（c）攜帶4T1的小鼠的CDT增強的SDT。

?圖15?無任何封裝的鈣鈦礦薄膜和器件的穩定性

（a）HMME/MCC-HA納米顆粒的示意圖。

（b）HMME/MCC-HA在不同pH值下，在超聲(US)照射下釋放HMME。

（c）注射MCC和MCC-HA前后組織的US圖像（1 W cm^-2，1 min）。

（d）不同治療后的腫瘤生長曲線。

?圖16?Lip-AIPH的示意圖

（a）Lip-AIPH的示意圖。

（b）MCF-7在有無US（1.0 MHz，2.5 W cm^-2，10 min）的不同濃度的Lip-AIPH的細胞存活率（*** P = 0.0001）。

（c）攜帶MCF-7荷瘤小鼠的超聲圖像（1.0 MHz，2.5 W cm^-2，10 min）（比例尺：2 mm）。

（d）面板（c）中US信號的平均值（** P＜0.001，*** P＜0.0001）。

（e）各組MCF-7荷瘤小鼠的腫瘤生長情況。

?圖17?TPZ/HMTNPs-SNO的示意圖

（a）TPZ/HMTNPs-SNO的示意圖。

（b）在US（1 W cm^-2）下注射生理鹽水和HMTNPs-SNO的腫瘤的US圖像。

（c）不同治療方法后小鼠的腫瘤體積。

圖18?SDT聯合免疫治療法

（a）各治療組腫瘤生長與時間的關系。

（b）各治療組的Kaplan-Meier生存曲線。

（c）HMME/R837@Lip的構建。

（d）HMME/R837@Lip用于聯合免疫佐劑的聲敏劑與檢查點阻斷協同SDT免疫療法。

（e）荷瘤小鼠經不同處理后的原發性和遠處腫瘤生長曲線。

（f）抗菌納米囊泡的設計以及用于聯合SDT-免疫聯合治療細菌。

?【小結】

近年來，SDT已成為癌癥治療的一種替代方法。SDT由三種不同的成分組成，這些成分是無毒的，它們分別是聲敏劑、氧氣和US。SDT介導毒性的可能機制包括活性氧的生成，通過烷氧基和/或過氧化基導致脂質過氧化。由于聲敏劑的作用，細胞膜變得不穩定，因此它更容易受到剪切力或US增強的藥物穿過癌細胞膜（也被稱為聲敏化）的影響。到目前為止，已經有卟啉類似物、氰化物、天然產物和混合材料等聲敏劑已經被用于SDT。與無機材料相比，有機材料具有良好的生物降解性，因此在開發具有潛在臨床應用前景的高效癌癥治療藥物方面將發揮重要作用。此外，大多數報道的聲敏劑也被用作光敏劑，這意味著皮膚敏感性（PDT中的嚴重副作用）仍然是SDT中需要解決的問題。雖然SDT解決了PDT穿透率低的問題，但腫瘤缺氧仍然阻礙了SDT的效率。提高腫瘤部位氧氣水平的策略，包括攜氧材料、腫瘤微環境中分子氧的原位生成、低氧活化化療藥物聯合SDT等已被探索并顯示出明顯的治療效果。通過不同的策略，如增強腫瘤靶向性、輔助藥物釋放/激活、光介導的熱效應等，將SDT與PTT、化療、氣體治療、免疫治療等聯合應用，以提高療效。遺憾的是，在某些文獻報道中，他們只關注低強度US的能力，而沒有關注化療藥物影響局部生物分布和藥代動力學的特征化學效應。未來的努力必須致力于開發新的聲敏劑，使其具有更好的活性氧生成能力，特別是那些只能在腫瘤微環境中激活的聲敏劑。此外，結合SDT和重新利用最初為癌癥以外的疾病開發的藥物的方法，可能是抑制腫瘤生長和高效治療腫瘤有希望的方法。考慮到與其他治療方式相關的局限性，與SDT的聯合策略可能具有更高的臨床應用潛力。從臨床角度看，仍有許多因素有待優化。我們希望，通過強調這一領域的最新進展，我們將激勵科學界為在癌癥治療方面產生重大影響作出密集努力。

文獻鏈接：Multifunctional sonosensitizers in sonodynamic cancer therapy（Chem. Soc. Rev.，2020，DOI:10.1039/C9CS00648F）

本文由木文韜翻譯，材料牛整理編輯。

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