清華大學陶磊課題組Nat. Commun.：不懼核輻射，新型防輻射聚合物誕生

【引言】

人類未來一定會走出地球搖籃進入星辰大海。在未來長達數年或數十年的星際旅行中，人們會面臨大量的困難，高能宇宙射線就是不可避免的問題之一。同時，核技術在現代社會廣泛應用，時有發生的核泄漏事故和潛在的恐怖襲擊均可能增加人們受到高劑量電離輻射的風險。目前，氨磷汀是被批準用作與放射治療相關的狹窄臨床適應癥的唯一輻射保護劑。然而，氨磷汀這一小分子藥物會迅速被人體排出體外(給藥1小時后血漿中只剩下約5%)，同時低劑量氨磷汀就會產生嚴重的副作用(如低血壓、發熱、惡心和嘔吐)，這在很大程度上限制了它在高劑量電離輻射防護方面的應用。因此，開發安全有效的放射保護劑用于治療或預防高劑量輻射造成的急性損傷對國家安全、公共健康、社會發展均具有重要意義。

將小分子藥物轉化為高分子可以解決小分子藥物應用的一些問題(如快速排出體內、水溶性差、不穩定性和毒性)。然而，由于缺乏簡便的合成手段，關于高分子聚合物輻射保護劑的研究非常少。

【研究進展】

近日，清華大學化學系陶磊課題組在Nature communications上發表了一篇題目為“High-throughput preparation of radioprotective polymers via Hantzsch’s reaction for in vivo X-ray damage determination”的文章。該研究將Hantzsch反應、高通量（HTP）技術和高分子化學相結合，開發了具有抗輻射能力的高分子輻射保護劑，優化的高分子防護劑具有良好的安全性，能有效地保護細胞和斑馬魚胚胎免受致命劑量的電離輻射(80 Gy X射線)。

【圖文簡介】

圖1 ?基于Hantzsch反應的抗輻射聚合物

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圖2 Hantzsch單體及相關聚合物

(a) 通過Hantzsch反應高通量制備了45個單體，通過自由基聚合高通量制備了45個聚合物；

(b) M(X)(1)單體的¹H NMR波譜(DMSO - d6,400 M)；

(c) P(X)(1)聚合物的¹H NMR波譜(DMSO-d6, 400 M)。

圖3 聚合物的抗氧化、抗氧化、抗氧化能力

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圖4 輻射和放射保護劑

輻射照射后發生的事件和使用輻射保護劑對抗可能造成的損害。

圖5 細胞實驗評價不同化合物的放射防護能力

(a) 不同培養條件下照射80 Gy x射線后L929細胞的FDA/PI雙染色。比例尺= 100 μm。這個實驗獨立重復了三次，得到了相似的結果；

(b) 流式細胞術分析不同條件下細胞壞死情況；

(c)不同培養條件下細胞的彗星實驗圖像。比例尺= 200 μm；

(d) 細胞內受損DNA(%)。數據以平均值±SD表示(n=6個生物獨立細胞)。

圖6活體(斑馬魚胚胎)試驗不同化合物的防輻射能力

(a) 不同條件下斑馬魚胚胎(60hpf)的激光共聚焦顯微圖像。比例尺= 300 μm；

(b) 不同條件下斑馬魚胚胎的熒光強度(AO)。數據以平均值±SD表示(n=15只獨立動物)；

(c) 不同條件下斑馬魚胚胎的超氧化物歧化酶和MDA水平。數據以平均值±S D表示(n=15只獨立動物)。結果的統計分析采用獨立樣本(單側)學生t檢驗，多重比較不作調整。

圖7斑馬魚胚胎在不同條件下的輻射后遺癥

(a) 不同條件下孵化的斑馬魚幼魚的代表性圖片。7天，標尺=500微米；

(b) 孵化幼魚數及畸形幼魚數，30個樣本/組；

(c) 不同條件下胚胎孵化的斑馬魚幼魚的受損DNA。比例尺500微米。本實驗獨立重復兩次，結果相似。

【小結】

研究者將Hantzsch反應、高通量方法和高分子化學相結合，開發了安全高效的放射防護劑。制備了一種具有低細胞毒性和優異抗輻射能力的水溶性聚合物。在活體實驗中，這種聚合物在有效保護斑馬魚胚胎免受致命的大劑量電離輻射(80戈瑞x射線)方面甚至優于氨磷汀這一唯一被批準用于臨床應用的放射防護劑。機理研究表明，這種聚合物具有有效防止DNA因高劑量輻射而受損的能力。這一研究初步探索了通過多組分反應開發高分子防輻射劑，可能促進聚合物科學中多組分反應（MCRs）和HTP方法的研究，并有可能促進新型功能高分子的開發和在跨學科領域中的應用。

文獻鏈接：High-throughput preparation of radioprotective polymers via Hantzsch’s reaction for in vivo X-ray damage determination, 2020, nature communications, doi: 10.1038/s41467-020-20027-0

【課題組介紹】

陶磊副教授：1999 年本科畢業于中國科學技術大學高分子科學與工程系，之后免試進入中國科學技術大學高分子科學與工程系攻讀碩士學位。2006 年博士畢業于英國華威大學化學系，同年赴美國加州大學洛杉磯分校進行博士后研究。2008年赴澳大利亞新南威爾士大學進行博士后研究。2010 年 10 月進入清華大學化學系工作。當前主要從事利用多組分反應合成新型高分子和自愈性水凝膠的研究。入選2018，2019科睿唯安高被引學者（交叉學科）。

【相關工作】

2017年，陶磊課題組在利用多組分反應進行聚合物的高通量后修飾過程中，偶然發現含有多組分基團的聚合物具有良好的抗氧化能力(Polym. Chem. 2017, 8, 5679-5687)。2018年，課題組利用精油提取物為原料，通過多組分反應和高通量方法，開發了抗氧化聚合物庫。從庫中篩選出的聚合物可以保護細胞免于高劑量紫外輻射的傷害，防護效果優于超氧化物歧化酶（SOD）(JACS, 2018, 140, 6865-6872)。2019年，課題組將二茂鐵基團通過多組分反應引入高分子結構中以增強聚合物的抗氧化能力，得到的聚合物在活體（小鼠）實驗中可以有效對抗氧化應激導致的急性肝損傷，防護效果優于臨床藥物水飛薊(ACS Macro Lett., 2019, 8, 639-645)。這些研究結果表明多組分反應結合高通量方法是開發大分子抗氧化劑的有效手段；大分子抗氧化劑可以解決小分子抗氧化劑在使用中面臨的部分問題（快速代謝、水溶性差、穩定性差、毒性等）。這些前期研究為開發安全有效的大分子輻射防護劑奠定了基礎。