Acc. Chem. Res.綜述：自組裝超分子樹形分子用于生物醫學研究

【背景介紹】

樹形分子以其獨特的徑向對稱結構以及多價協同作用而著稱，在藥物遞送、診斷和治療等生物醫學應用上都展現出了巨大的潛力。然而，這類化合物的合成和純化都極其困難，限制其進一步的臨床轉化。為解決這一問題，法國國家科學院，艾克斯-馬賽大學的Ling Peng（彭玲）團隊開創性地利用兩親性樹形分子通過自組裝策略成功構建了非共價超分子樹形分子。這類兩親性樹形分子易于合成和純化，其構建的超分子樹形分子，在結構上不僅依然具有徑向結構模擬共價樹形分子，還能夠遞送藥物和成像試劑用于生物醫學領域。

【成果簡介】

近期，法國國家科學院，艾克斯-馬賽大學的Ling Peng（彭玲，通訊作者）課題組發表了綜述文章，闡述了基于自組裝方法構建非共價超分子聚酰胺-胺（PAMAM）樹形分子的策略及其在生物醫學領域的應用。該文章首先介紹了傳統的樹形分子及其合成策略，然后介紹了新型的非共價樹形分子的自組裝制備方法，并總結了超分子樹形分子用于遞送化學藥物、核酸和成像試劑的研究，拓展了樹形分子在生物醫學領域的應用前景。該綜述文章以題為“Self-Assembling Supramolecular Dendrimers for Biomedical Applications: Lessons Learned from Poly(amidoamine) Dendrimers”發布在國際著名期刊Acc. Chem. Res.上。

【圖文解讀】

圖一、聚酰胺-胺 (PAMAM) 樹形分子的化學結構和傳統樹形分子的結構示意圖

（A）首個報導的聚酰胺-胺 (PAMAM) 樹形分子1；

（B）樹形分子的結構示意圖，由中心核、重復的分支單元和表面官能團構成。G0: 樹形分子的中心核;? G1, G2, G3: 樹形分子的代數，每一層稱為樹形分子的一代.

圖二、自組裝超分子樹形分子模擬共價樹形分子以及遞送藥物和核酸的示意圖

（A）小的兩親性樹形分子自組裝成超分子樹形分子, 并模擬共價樹形分子；

（B）自組裝超分子樹形分子遞送親/疏水藥物和核酸藥物的示意圖。

圖三、樹形分子的多種合成方法

（A）發散法；

（B）收斂法；

（C）發散/收斂共用法；

（D）自組裝法構建非共價超分子樹形分子。

圖四、具有三乙醇胺內核的PAMAM樹形分子2的化學結構

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圖五、兩親性樹形分子3-5及其自組裝形成的超分子樹形分子用于小干擾RNA（siRNA）遞送

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（A）兩親性樹形分子3-5的化學結構示意圖；

（B）兩親性樹形分子自組裝形成超分子樹形分子結合并遞送siRNA的示意圖；

（C）由3自組裝形成的超分子樹形分子的TEM圖像；

（D）由3自組裝的超分子樹形分子遞送siRNA, 降低小鼠腫瘤中的Hsp27 mRNA水平；

（E）由3自組裝的超分子樹形分子遞送siRNA, 降低小鼠腫瘤中的Hsp27蛋白的表達水平；

（F）由3和4自組裝的超分子樹形分子在HEK293細胞中的毒性評價；

（G）由4自組裝形成的超分子樹形分子遞送siRNA, 使得腫瘤類器官中的致癌基因Myc的表達水平降低；

（H）相比于3, 由5自組裝形成的超分子樹形分子能夠更加高效地遞送siRNA。

圖六、兩親性樹形分子自組裝的構效關系

（A）兩親性樹形分子3a-e的化學結構示意圖；

（B）由兩親性樹形分子3c-e自組裝形成的超分子樹形分子的TEM圖像。

圖七、兩親性樹形分子8及其超分子自組裝體用于小干擾RNA（siRNA）的傳遞和基因沉默。

（A）樹形分子8的化學結構及其超分子自組裝體與siRNA結合的示意圖；

（B）由8自組裝形成的超分子的TEM圖像；

（C）siRNA/8復合物的TEM圖像；

（D）遞送 Tat/rev siRNA 到原代T細胞中, 降低其Tat/rev mRNA的表達；

（E）遞送NKG2D siRNA到原代自然殺傷細胞中, 降低其NKG2D的表達；

（F）遞送JAK1 siRNA 到原代巨噬細胞中, 降低其JAK1蛋白質的表達。

圖八、樹形分子8自組裝用于癌癥治療中的靶向siRNA遞送和基因沉默。

（A）樹形分子8用于靶向遞送siRNA的示意圖；

（B）靶向基因Hsp27在mRNA水平的表達；

（C）靶向遞送siRNA能更有效抑制腫瘤生長。

圖九、自組裝超分子樹形分子用于抗癌藥物的裝載和遞送。

（A）兩親性樹形分子8自組裝形成超分子納米膠束具有龐大的疏水空腔，能夠裝載大量抗癌藥物阿霉素；

（B）載藥的超分子樹形分子的TEM圖像；

（C）超分子納米膠束在腫瘤部位的富集情況；

（D）載藥的超分子納米膠束顯著抑制腫瘤的生長；

（E）載藥的超分子納米膠束可以延長荷瘤小鼠的生存率。

圖十、核苷類藥物的兩親性樹形分子9和10的化學結構

圖十一、帶有放射性核素的兩親性樹形分子11、12和13自組裝形成超分子納米探針用于腫瘤的單光子發射計算斷層掃描成像（SPECT）和正電子發射斷層掃描成像（PET）

（A）兩親性樹形分子11、12和13的化學結構及其自組裝形成的超分子樹形分子示意圖；

（B）兩親性樹形分子11（左）、12（中）和13（右）形成的超分子納米膠束的TEM圖像；

（C）注射由11（左）、12（右）形成的超分子納米探針的荷瘤小鼠的μSPECT/CT成像圖；

（D）注射由13形成的超分子納米探針的小鼠PET成像圖；

（E） 由13形成的超分子納米探針在荷瘤小鼠中的胰腺癌富集（上），臨床黃金標準成像劑[¹⁸F] FDG在胰腺癌中沒有富集（下）。橙色箭頭指示腫瘤位置。

圖十二、在自組裝超分子的內腔中包載成像劑用于生物成像

（A）由兩親性樹形分子8自組裝形成的超分子樹形分子裝載熒光染料DiR用于腫瘤熒光成像的示意圖；

（B）封裝在超分子樹形分子8中的DiR在水中的熒光發射圖譜；

（C）DiR在有機溶劑甲醇中的熒光發射圖譜；

（D）DiR/8形成的超分子納米探針的TEM圖像;

（E）注射DiR/8納米探針后的荷瘤小鼠的活體熒光成像圖。

【總結】

該文章最后總結認為超分子樹形分子的自組裝合成策略和臨床轉化極具前景，但同時也存在著挑戰。盡管兩親性樹形分子的合成相對簡單易行，但由于驅動自組裝過程的是較弱的非共價作用力，因此如何增強超分子樹形分子的穩定性是重要的挑戰之一。特別是體內血液的稀釋或者與生物大分子的相互作用可能會導致其裝載的藥物或制劑提早泄漏。此外，作為外來物質，超分子樹形分子在體內也容易被網狀內皮系統識別并清除。這些問題都亟待解決。欣喜的是，目前成熟的脂質體及超分子化學納米藥物的研究可以為發展自組裝樹形分子藥物提供豐富經驗，有望助力加速超分子樹形分子在生物醫學領域的應用轉化。

文獻鏈接：Self-Assembling Supramolecular Dendrimers for Biomedical Applications: Lessons Learned from Poly(amidoamine) Dendrimers. Acc. Chem. Res., 2020, DOI: 10.1021/ acs.accounts.0c00589.

通訊作者簡介：

彭玲 (PENG Ling) ，女，1966年出生于中國湖南省衡陽市。法國國家科研中心(CNRS)一級主任研究員，博士生導師。本科畢業于中國南京大學化學系，師從于程镕時院士。1993年獲得瑞士聯邦蘇黎世理工學院（ETH）博士學位，師從于著名的化學家Albert Eschenmoser教授。之后到法國斯特拉斯堡大學藥學院從事博士后研究。1997年成為法國國家科研中心終身研究員，2008年晉升主任研究員，2015年晉升一級主任研究員。現是法國馬賽納米科學跨學科研究中心課題負責人。

彭玲博士近年來主要致力于研究多功能智能納米材料在藥物遞送以及生物醫學影像方面的應用，成功開發出自組裝樹狀大分子仿生納米材料，為生物醫用材料領域開辟了新方向。目前已在包括《PNAS》、《Angewandte Chemie International Edition》、《J Am Chem Soc》、 《Nature Communications》、《Nature Protocols》等國際一流專業期刊上發表100多篇SCI科學論文。迄今為止，彭玲博士先后主持了法國和歐盟多項納米生物醫藥科研項目。鑒于彭玲博士在化學生物學研究領域去的的突出成果，獲頒2017年法國法蘭西科學院“昂里×拉貝博士夫婦獎”。2020年彭玲博士成為法國化學會終生杰出會員.

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