哈佛大牛最新Nature子刊：生物材料疫苗抵抗細菌感染

【背景介紹】

由耐藥性細菌感染導致的死亡日益增多，這意味著新型抗生素類藥物的治療并沒有取得預期的效果。盡管廣譜的疫苗在一定程度上能夠應對這類耐藥細菌感染的挑戰，但在細菌胞壁上的主要抗原是弱免疫原性的血清特異性多糖，無法輕易支持疫苗的生產。還有一類由減活細菌發展出的細菌疫苗，其在免疫抑制型病人中會產生額外的副作用效果。此外，還有一類滅活的的細菌或者毒素可作為疫苗，但鑒于純化的碳水化合物疫苗的低免疫原性等缺陷，這類抗原通常需要化學共價連接到蛋白質上以增強其效率。然而，上述的方法都只限定于一部分菌株，同時還需要對抗原進行適當改性或者對病原體進行隔離，無論從哪方面來講都限制了疫苗的進一步發展。

【成果簡介】

美國哈佛大學的David J. Mooney（通訊作者）團隊報道了一種可注射生物材料疫苗（ciVAX PAMP），通過招募、重編和釋放樹突細胞可對細菌抗原產生強效的體液和T細胞反應。這一疫苗由吸附了粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和富含CpG的寡核苷酸的介孔二氧化硅（MPS）支架構成，該支架還集成了表面涂覆有廣譜凝集素（FcMBL）的超順磁性微珠，可用于磁性捕捉由滅活細菌胞壁衍生的溶菌產物的病原體相關的分子模式（PAMP）。研究發現，這一疫苗可以保護小鼠抵抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的皮膚感染、致命大腸桿菌引發的感染性休克。作者認為，強大的免疫原性、較低的副作用發生率、模塊化的制備過程等都使得這一新型疫苗技術非常適用于防止細菌性感染病。研究成果以題為“Biomaterial vaccines capturing pathogen-associated molecular patterns protect against bacterial infections and septic shock”發布在國際著名期刊Nature Biomedical Eneering上。

【圖文解讀】

圖一、ciVAX疫苗的生產和應用

圖二、在生物材料支架中，支架招募樹突細胞到注射位點并且產生強大的體液和細胞免疫；同時支架中的ciVAX則可以提呈一系列細菌胞壁PAMPs

（a）全細胞溶解產物注射位點的病理學和組織學；

（b）PAMP注射位點的病理學和組織學；

（c）PAMPs、內毒素以及分子量標記物的蛋白質濃度測量；

（d）RS218內毒素PAMPs的體外研究；

（e）ciVAX體外釋放CpG、GM-CSF和內毒素的動力學研究（28天）；

（f）樹突細胞數目測定；

（g）注射疫苗后淋巴結中的B細胞和T細胞數目。

圖三、ciVAX保護小鼠不受大腸桿菌敗血癥感染以及保護豬不受敗血性休克危害

（a-f）含有GM-CSF和CpG的冷干MPS支架與被FcMBL磁珠捕捉的大腸桿菌RS218混合形成ciVAX疫苗，其中雌/雄小鼠分別經過ciVAX疫苗單劑接種或者不含FcMBL-RS218的疫苗接種或者不接種疫苗，a-c在疫苗接種后35天注射大腸桿菌，d-f在疫苗接種后90天注射大腸桿菌；

（b，e）器官上細菌負載量；

（c，f）小鼠血清中接種前后RS218特異性抗體水平；

（g-i）ciVAX疫苗對豬模型進行接種治療（大腸桿菌類型為多藥耐藥的41949），（g）存活率檢測，（h）肌酐水平，（i）豬特異性SOFA。

圖四、PLG ciVAX疫苗可產生持續的保護性免疫反應以及對其他腸桿菌科感染起到了交叉保護作用

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（a-d）PLG ciVAX通過將含有GM-CSF和CpG的PLG酸支架與被FcMBL磁珠捕捉的大腸桿菌RS218混合冷干形成；

（a）雌/雄小鼠分別經過ciVAX疫苗單劑接種或者不含FcMBL-PAMPs的ciVAX疫苗接種或者不含GM-CSF–CpGDE 的ciVAX疫苗接種或者單純PLG，在疫苗接種后35天注射大腸桿菌，并檢測死亡率等；

（b）器官病原體負載情況；

（c）雌/雄小鼠分別經過ciVAX疫苗單劑接種或者不含FcMBL-PAMPs的ciVAX疫苗接種或者不接種，在疫苗接種后90天注射大腸桿菌，并檢測存活率；

（d）雌/雄小鼠分別經過ciVAX疫苗及各類大腸桿菌單劑接種后35天再注射大腸桿菌RS218，并檢測存活率。

圖五、ciVAX提供功能化的免疫保護抵抗革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌

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（a）小鼠接種疫苗后血清中MRSA特異性抗體水平；

（b）小鼠在接種疫苗后35天注射MRSA并檢測膿腫形成情況。

圖六、從大腸桿菌感染動物中制備的ciVAX疫苗能夠抵抗其他大腸桿菌血清型的感染

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（a）小鼠接種疫苗并注射致死劑量的RS218，并監測存活率；

（b）器官中病原體的定量化分析。

【小結】

綜上所述，ciVAX PAMP疫苗技術能夠提高對革蘭氏陽/陰性細菌的免疫反應。這一疫苗系統可在敗血癥動物模型（由大腸桿菌感染引起）上展現出有效救命作用。不僅如此，這一疫苗也展現出了對多藥耐藥細菌的廣譜作用，表明這一技術可有望替代抗生素發揮作用。

文獻鏈接：Biomaterial vaccines capturing pathogen-associated molecular patterns protect against bacterial infections and septic shock, Nature Biomedical Engineering, 2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00756-3.