新加坡國立&輝瑞 Nature子刊：中性曙紅Y-HAT光催化砜基試劑與醛反應

【背景介紹】

酰基自由基是C-C鍵形成反應中的通用合成中間體，如Giese加成反應、Minici酰化反應等。然而，傳統制取酰基自由基的方法通常需要高溫、紫外線照射或使用有害試劑等苛刻條件。利用醛生成酰基自由基是最直接、原子和步驟最經濟的途徑。通過利用醛原料作為酰基自由基前體，已經開發出過多的酰基-C鍵形成反應。這種鍵的形成通常通過不飽和烯烴或（雜）芳烴的酰基自由基加成來實現，導致酰基-C（sp³）或酰基-C（sp²）鍵的形成。但是，醛類的酰基X（X=S, N, D）和酰基-C（sp）鍵的構建在很大程度上還沒有得到充分的探索。直接光催化氫原子轉移（HAT）在C-H功能化方面取得了重大突破。雖然陰離子曙紅Y通常用作光氧化還原催化劑，但是中性曙紅Y是一種優秀的直接HAT光催化劑，可在簡單和溫和的條件下激活廣泛的C-H鍵以制備相應的碳自由基。曙紅Y能夠從醛原料中獲得酰基自由基，醛原料分別與烯烴和炔烴進行不對稱1, 4-加成反應和自由基Smiles重排反應。隨著曙紅Y-HAT光催化系統的不斷深入，作者設想其與砜基SOMophiles的合并可以為醛基C-H功能化提供一個通用平臺，以獲得各種類型的功能性酰基化合物。
【成果簡介】

近日，新加坡國立大學吳杰教授和輝瑞全球研發中心Shengquan Duan（通訊作者）等人報道了一種利用中性曙紅Y-氫原子轉移（HAT）與醛的光催化作用獲得酰基自由基的便捷綠色方法。生成的酰基自由基利用各種功能化砜（X-SO₂R’）進行SOMophilic取代，以提供增值酰基產物。曙紅Y光催化和砜基SOMophilic的結合為廣泛的醛基C-H功能化提供了一個多功能平臺，包括氟甲硫基化、芳基硫化、炔基化、烯基化和疊氮化。曙紅Y-HAT光催化具有操作簡單、價格低廉、無金屬、無氧化劑和無添加劑的綠色屬性。因此，該合成方法具有綠色（如不含金屬、有害氧化劑和添加劑）、經濟、氧化還原中性、可在連續流技術的輔助下進行擴大合成等優點。研究成果以題為“Divergent functionalization of aldehydes photocatalyzed by neutral eosin Y with sulfone reagents”發布在國際著名期刊Nature Communications上。

【圖文解讀】

圖一、不同的醛基C–H功能化
（a）選定的現有醛基C-H功能化；

（b）使用砜試劑通過HAT光催化實現不同的醛基C-H功能化。

圖二、C-H氟甲基硫醇化的醛類范圍
反應條件：1（0.3 mmol）、2（0.2 mmol）、曙紅Y（4 mol%）和叔丁醇（2.0 mL），在充滿氬氣的Schlenk管（20 mL）中、470 nm光（18 W LED）照射、室溫下（~27 °C）反應。

圖三、利用芳基亞磺酸作為無味硫試劑實現醛基C-H硫醇化反應
（a）在醛基C-H氟甲基硫醇化反應中觀察到作為副產物的硫酯4；

（b）形成副產物4的可能原因；

（c）無味醛基C-H硫醇化的研究進展。

圖四、無味醛基C-H硫醇化的底物拓展

圖五、醛基C-H芳基硫醇化的可能機制
（a）不同S-苯基來源的評估；

（b）曙紅Y光催化從苯基亞磺酸5a形成S-苯基苯硫代磺酸鹽9a；

（c）自由基捕獲實驗；

（d）¹⁸O-標記實驗；

（e）可能的合理機制。

圖六、醛基C-H炔基化的底物范圍

圖七、醛基C-H多樣化和流動中的擴大合成
（a）醛基C-H疊氮化和乙烯基化；

（b）在連續流動微管反應器中的擴大反應。

【小結】

綜上所述，作者通過將中性曙紅Y-HAT光催化與各種砜基SOMOphiles合并以直接構建酰基-S、酰基-C和酰基-N鍵，展示了一個多功能的醛基C-H功能化平臺。不同于現有的催化/化學計量系統，曙紅Y-砜系統將作為一種更綠色和可持續的方法，更容易處理醛基功能化，并具有以下特點。（1）PhSO₂-SCH_xF_y?2被證明對于與多種醛進行無金屬、無添加劑和無氧化劑的氟甲基硫醇化反應特別有效。氟甲硫基化反應在連續流動條件下進行，可以達到每天15 g的生產率。（2）芳基亞磺酸（ArSO₂H）作為一種無味且易于獲取的試劑，用于醛的芳基硫醇化。初步機理研究表明，原位生成的芳基硫代磺酸鹽（ArSO₂-SAr）物種參與了隨后的自由基取代步驟。（3）酰基-C(sp)鍵是通過酰基自由基加成-磺酰基自由基消除與甲磺酰基炔烴成功形成的。（4）利用自由基加成消除的多功能性，該策略進一步擴展到醛基C-H疊氮化和烯基化。總之，作者實驗室目前正在研究將C-H底物范圍擴展到豐富的烷烴并將砜基SOMophilic試劑的化學空間擴展到新的反應模式。

文獻鏈接：Divergent functionalization of aldehydes photocatalyzed by neutral eosin Y with sulfone reagents. Nature Communications, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-27550-8.

本文由CQR編譯。

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