大牛最新Nature子刊： 可穿戴微針陣列可在日常活動中持續監測多種生物標記物

【引言】

用于監測生化標記物的可穿戴傳感器有望幫助實現更好的個性化醫療、遠程醫療和早期疾病診斷。在這一領域，最近的研究主要集中于非侵入性可穿戴器件上，這類器件可以通過電化學或光學分析的方法檢測皮膚表面的分子標記物——主要是通過刺激性出汗或提取組織間質液（ISF）來展開。然而，這兩種類型的傳感器目前還都面臨著許多挑戰，包括如何在實驗條件之外（例如，通過運動或電刺激）持續獲得生物流體、起伏不定的流速、易變的參數（如汗液pH、鹽度和溫度）、樣品混合、傳感器上的生物流體補充不足或殘留，主要樣品稀釋和污染等等。此外，還存在著汗液生物標記物與作為金標準血液分析之間還未建立牢固的相關性、以及滯后時間明顯等問題，這些都使得非侵入性化學傳感目前僅限于“概念驗證”研究，而在臨床實用性方面還未取得實質性進展。因此，在此類器件中還未出現可在市場上或臨床驗證研究中得到應用的代表性產品。

【成果簡介】

加州大學圣地亞哥分校Joseph Wang教授和Patrick P. Mercier副教授（共同通訊作者）等人發表文章報告了一種小型化、全集成、無線操作的微針技術，可用于持續監測行為自由人體的ISF生物標記物。這一可穿戴系統通過不斷收集豐富的分子數據，以便于更好地了解身體對日常活動的反應。ISF生物標記物（葡萄糖、乳酸和/或酒精）的實時監測可單獨（單個分析物）或者同時（葡萄糖-酒精和葡萄糖-乳酸）進行，其結果與相應金標準（血液或呼吸）測量結果呈現出密切相關性。為了實現這一目標，該研究設計、制造、開發并測試了一個全集成微針傳感器系統，該系統由多個傳感探頭和定制電子器件組成。其中，集成系統具有九個不同的子組件，它們被組裝成兩個主要組件——“一次性傳感器”和“可重復使用的電子器件”，以便根據功能壽命方便更換低成本一次性傳感器組件。該系統微針尖端插入皮膚上皮后，可持續選擇性地收集來自佩戴者ISF的分子級電化學信號，該信號緊接著通過電子器件的低噪、可重復使用的傳感器-器件物理接口無線傳輸到佩戴者的移動應用程序并進行可視化和分析。由此，研究通過整體性方法解決了系統集成（傳感器、電子設備、固件和app開發）、制造、皮膚穿透以及準確無串擾的生物傳感等多方面的挑戰。加州大學圣地亞哥分校Farshad Tehrani、Hazhir Teymourian、Brian Wuerstle、Jonathan Kavner為本文共同第一作者，研究成果以 “An integrated wearable microneedle array for the continuous monitoring of multiple biomarkers in interstitial fluid”為題發表在國際著名期刊Nature Biomedical Engineering上。

【創新點】

1.微針尖端通過電沉積形成防干擾的聚鄰苯二胺（PPD）內層可進行多樣化的酶固定，實現多分析物的同時檢測

2.微針尖端外層則由含表面活性劑的聚氯乙烯（PVC）構成，疏水PVC可限制待測分析物擴散至電極表面，而親水的表面活性物可優化待測分析物的流動，從而提高器件的表面防污能力

3.全集成制備思路可實現器件的無線化操作

【圖文解讀】

圖一、多重微針傳感系統及其組件

（a）傳感器貼片貼附在手臂上；

（b）傳感器貼片剖面圖，（ⅰ）傳感組件中微電極構造，（ⅱ）微針-皮膚界面特寫剖面圖；

（c）微針傳感貼片的子組件分解圖；

（d）微針傳感貼片前視圖，（ⅰ）一次性傳感陣列和可重復使用電子器件結構，（ⅱ）顯示傳感結果的智能手機，（ⅲ）微電極的SEM圖像。

圖二、電子器件及傳感結構

（a）（ⅰ）主要電子組件的功能模塊圖，（ⅱ）AD5940 電化學模擬前端（AFE）的功能模塊圖，（ⅲ）與電池或者充電線圈進行PCB連接的電學系統，（ⅳ）電子器件上標識了主要組件；

（b）（ⅰ）單個微針圖像，（ⅱ）一次性組件和可重復使用電子器件的側視圖，（ⅲ）以微針組團分別作為工作電極、反電極和參考電極的多重傳感器；

（c）（ⅰ）單個微針的SEM側視圖，（ⅱ）單個微針的SEM頂視圖，（ⅲ）多微針SEM圖像，（ⅳ）濺射薄膜金屬之前的微針陣列，（ⅴ）濺射薄膜金屬之后的微針陣列，（ⅵ）組裝微針覆蓋環用于單一傳感，（ⅶ）組裝微針覆蓋環用于多重傳感。

圖三、單分析傳感器的體內性能

（a）傳感器被放置在受試者手臂上；

（b）乳酸傳感器性能及其測量的ISF乳酸數據與血液乳酸數據比較；

（c）葡萄糖傳感器性能及其測量的ISF葡萄糖數據與血液葡萄糖數據比較；

（d）酒精傳感器性能及其測量的ISF酒精數據與酒精呼氣測醉器數據比較；

（e）傳感器被放置在受試者手臂上；

（f）在體能訓練過程中進行乳酸傳感器的多事件研究；

（g）在飲食過程中進行葡萄糖傳感器的多事件研究；

（h）在飲酒過程中進行酒精傳感器的多事件研究。

圖四、多重傳感器的體內性能

（a）酒精-葡萄糖傳感器在先飲酒（iA）后飲食（iB）過程中的性能研究，（ii）相應的ISF酒精和葡萄糖數據，（iii）ISF數據與金標準數據的比較；

（b）乳酸-葡萄糖傳感器在先進行4分鐘高強度訓練（iA）后飲食（iB）過程中的性能研究，（ii）相應的ISF乳酸和葡萄糖數據，（iii）ISF數據與金標準數據的比較。

【成果啟示】

研究最后還展望了上述系統的未來發展方向：（1）通過進一步優化生物傳感化學，緩解酶穩定性和生物污染問題，有望將可操作性從幾個小時延長到幾天甚至幾周；（2） 使用中央實驗室測試傳感器有效性的同時進行大規模臨床試驗；（3） 將先進的校準算法納入電子器件中，以便對傳感器數據進行前瞻性（即免標定）實時校準；（4） 集成其他傳感器（例如，溫度），以補償可能影響信號準確性的任何波動；（5）將多路傳感能力擴展到其他分析物（例如，?-羥基丁酸酯、胰島素、皮質醇等）。最后，通過填補研究和商業化之間的空白，該工作有望推動相關領域的飛躍式發展，并可以加速下一代以患者為中心的遠程監控可穿戴傳感器的出現，從而助力數字醫療改革。

文獻鏈接：An integrated wearable microneedle array for the continuous monitoring of multiple biomarkers in interstitial fluid, Nat. Biomedical Engineering, 2022, DOI: 10.1038/s41551-022-00887-1.