燕山大學高大威團隊CEJ：光催化/酶解同時降低腫瘤間質固壓和液壓增強藥物瘤內遞送

【導讀】

雖然納米藥物給腫瘤治療帶來了巨大的希望，但其在腫瘤內傳遞和滲透效率低，使其在腫瘤區表現出較低的傳遞效率(<1%)。以往的研究主要集中在縮小藥物的大小或者胞吞作用等來增強藥物在腫瘤內的遞送。然而，這些策略沒有克服藥物遞送的關鍵阻礙:腫瘤間質致密的細胞外基質導致較高的固體壓力；淋巴管不足、淋巴回流不暢導致間質液滯留，使腫瘤間質液壓高達30-100 mmHg，遠高于正常血液靜脈壓(20 mmHg)。到目前為止，很少有研究能同時有效地克服腫瘤間質的固壓和液壓的阻礙。因此，克服腫瘤間質的固、液相障礙，增強納米藥物向腫瘤的深層遞送具有一個很大的挑戰。

【成果掠影】

燕山大學高大威團隊提出了一種同步降低腫瘤間質固壓和液壓的新策略，提高了納米藥物的瘤內靶向性和穿透性。通過設計構建一種氧化亞銅/銀肖特基結作為納米光催化劑，負載熱敏木瓜蛋白酶，并包裹腫瘤細胞膜，形成仿生肖特基結納米藥物(Cu₂O/Ag-P@M)。首先通過腫瘤細胞膜產生腫瘤相關的免疫逃逸和同源靶向作用，實現高度腫瘤靶向；再經近紅外光照射使Cu₂O/Ag產熱促進木瓜蛋白酶對腫瘤細胞外基質的降解，降低了腫瘤間質物理障礙；同時，Cu₂O/Ag產生光生電子和空穴，分解腫瘤間質液中的水分，降低間質液壓。腫瘤間質固相和液相的同步降解緩解了藥物在瘤內的遞送阻力，增強藥物的腫瘤靶向性和滲透深度。此外，Cu₂O作為一種化療藥物，能夠抑制微絲和微管蛋白的表達，實現腫瘤深層的光熱治療和化療的聯合治療，該研究將催化與醫學有機結合，是納米催化醫學一個新的例證。

相關論文以題為“Photocatalysis/enzymolysis-based biomimetic Schottky junction reduces tumor interstitial solid and fluid phases for deep-penetrating tumor therapy”發表在Chemical Engineering Journal期刊上。論文第一作者為燕山大學環境與化學工程學院博士生郝紫濘，通訊作者為燕山大學環境與化學工程學院高大威教授。

03 核心創新點

提出了利用響應性酶解降低腫瘤間質固壓與光催化材料降低腫瘤間質液壓協同增強藥物瘤內遞送機制。

證明了降解細胞外基質和分解腫瘤間質液中的水可降低腫瘤間質壓力，促進藥物遞送到腫瘤中心區。

【數據概覽】

圖1 (a) Cu₂O/Ag的TEM圖，(b) Cu₂O/Ag的HRTEM圖, (c) Cu₂O/Ag-P@M的TEM圖,(d) SDS-PAGE凝膠電泳(1:marker，2:Cu₂O/Ag, 3:腫瘤細胞膜，4:Cu₂O/Ag@M)

圖2 (a) Cu₂O的Kubelka-Munk函數與光子能量的關系圖，(b) Cu₂O/Ag在有無激光照射下的電化學阻抗譜EIS Nyquist圖，(c) 激光照射下Cu₂O/Ag的周期性光生電流，(d) Cu₂O/Ag肖特基結能帶結構示意圖，(e) Cu₂O/Ag的電荷密度差，(f) Cu₂O和Cu₂O/Ag的態密度圖

圖3 (a)激光照射下Cu₂O、Cu₂O/Ag和Cu₂O/Ag-P@M的實時升溫曲線，(b) Cu₂O/Ag-P@M經過三次激光照射后的光熱穩定性，(c) Cu₂O/Ag-P@M在光照射下的紅外熱成像，(d)經Cu₂O/Ag、Cu₂O/Ag + L、Cu₂O/Ag-P@M和Cu₂O/Ag-P@M + L處理的明膠酶解活性，(e)光催化Cu₂O/Ag在激光照射下分解水的氫氣產量

圖4 (a) Cu₂O/Ag-P@M酶解和光催化分解固體和流體相的示意圖，(b) 生理鹽水+ L和Cu₂O/Ag-P@M + L處理組腫瘤i型膠原染色免疫熒光圖像(比例尺為100 μm)，(c) 不同處理組治療腫瘤后的相對腫瘤間質壓力，(d) Cu₂O/Ag-P@M + L處理腫瘤血管不同時間的光聲圖像，(e) Cu₂O/Ag-P@M通過酶解細胞外基質和光催化分解間質液中的水增強藥物瘤內遞送示意圖，(f) 腫瘤組織中Cu₂O/Ag@M-Rb、Cu₂O/Ag@M-Rb+ L和Cu₂O/Ag-P@M-Rb+ L的熒光圖像，(g) (f)圖中不同處理組的腫瘤中心熒光強度(白框)

圖5 (a)體內抗腫瘤治療的實驗過程，(b)各組腫瘤體積生長曲線，(c) 生理鹽水和Cu₂O/Ag-P@M+L處理小鼠血清中AST、ALT和BUN水平的變化，(d) 生理鹽水和Cu₂O/Ag-P@M+L處理小鼠主要組織及腫瘤H&E染色圖像(比例尺為100 μm)

【總結與展望】

綜上，作者報道了一種基于酶解/光催化的仿生肖特基結納米藥物，探索克服腫瘤間質固相和液相障礙以促進藥物穿透的策略，在近紅外激光照射下，該納米藥物可以分解腫瘤間質水分，同時激活熱敏木瓜蛋白酶降解腫瘤細胞外基質，使腫瘤間質壓力下降69.7%。腫瘤間質壓力的減少導致5.03倍的納米藥物進入腫瘤中心，95.19%的腫瘤細胞凋亡。本研究在增強藥物向腫瘤中心區遞送方面提出了一個新的觀點，這將適用于各種惡性腫瘤的治療，在提高納米藥物的臨床深層傳遞方面具有重要的潛力。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.137196

DOI: 10.1016/j.cej.2022.137196