不對稱合成！Nature communications：丙二酸酯不對稱還原法合成α-叔胺和叔醇的多種方法

不對稱合成！Nature communications：丙二酸酯不對稱還原法合成α-叔胺和叔醇的多種方法

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01、導讀

?具有四取代α-碳的胺和醇是生物活性天然代謝物中常見的結構片段。這些完全取代的碳可以通過增強結構多樣性和親脂性來促進藥物的研發，因此，對α-叔胺和叔醇，特別是氨基酸、羥基酯和二醇等多官能團化衍生物的高效立體選擇性構建一直是研究的熱點。利用一系列具有四齒配體的雙核鋅配合物對全碳和鹵素取代的丙二酸酯的去對稱化還原已經實現。在這種去對稱化范式中包含氨基和氧丙二酸酯實現了對映體富集的α-叔胺和叔醇快速多樣的合成，但這些含氮/含氧底物還存在以下挑戰：

• 與惰性烷基和芳基不同，酸性氮/氧取代基可以使含有Lewis酸性和Br?nsted堿性鋅中心的雙金屬催化劑失活。
• 由于去對稱的對映體選擇歸結為兩個α取代基之間的尺寸差異，一對尺寸較小的碳取代基通常是形成四元立體中心的先決條件。氨基和氧丙二酸酯的范圍需要催化劑來適應不同形狀和尺寸的雜原子取代基，以對比不同的碳側鏈。
• 去對稱化產物的合成應用在很大程度上取決于氮/氧取代基的衍生潛力。

因此，為胺和醇選擇穩健且可在溫和條件下去除的保護基團并非易事。

02、成果掠影

近日，香港大學化學系黃重行教授團隊證明了一套哌啶醇衍生的四齒配體可以容納各種類型的氮/氧取代丙二酸酯，以提供富含對映體的氫化硅烷化（硅氫化）產物。雖然類似的丙二酸酯之前已經去對稱化，但這些轉化是分子內的，在大多數情況下只能得到手性雜環，相比之下，還原和分子間去對稱化有著豐富的應用潛力。例如，氨基丙二酸的去對稱產物可以被視為高度官能化的氨基醇/酯和絲氨酸衍生物，但氧丙二酸酯可以產生富氧手性分子，如二醇和甘油酸。此外，由于氨基和氧取代基不參與氫化硅烷基化，因此獲得了廣泛的取代基，包括醚、胺和酰胺。當與大量相容側鏈（即R1）耦合時，通過去對稱化的可訪問結構的多樣性進一步擴大，并促進還原后衍生為更復雜的手性含氮和含氧分子。

相關研究成果以“Diverse synthesis of α-tertiary amines andtertiary alcohols via desymmetric reduction of malonic esters”為題發表在Nature Communications上。

03、核心創新點

1.開發了一種通過丙二酸酯的不對稱合成α-四取代胺和醇的方法；

2.該不對稱合成方法基于一套雙核鋅催化劑和哌啶醇衍生的四齒配體來實現，可以容納各種各樣的雜原子取代基，包括仲酰胺、叔胺和不同尺寸的醚。

04、數據概覽

圖1 手性α-叔胺和叔醇的合成 ? 2022 The Author(s)

（a） 手性α-叔胺和叔醇的合成。親核試劑是Nu，親電試劑是E;

（b） 氨基和氧丙二酸酯的還原去對稱化；

圖2 氨基和氧丙二酸酯還原去對稱化的優化 ? 2022 The Author(s)

（a） 配體支架的優化; （b） 六種代表性氨基和氧氨酸酯的檢測；

圖3 氨基丙二酸酯的范圍 ? 2022 The Author(s)

圖4 氧丙二酸酯的不對稱硅氫化反應 ? 2022 The Author(s)

（a） 氧丙二酸酯在不對稱硅氫化反應中的作用；

（b） 氧丙二酸酯的動力學拆分和戊二酸二乙酯的去對稱化嘗試；

圖5 去對稱產品的合成應用 ? 2022 The Author(s)

（a）、醚的脫保護及檸檬酸的合成；

（b）、芐胺的氫脫保護及麥甲內酰脲B的合成；

（c）、conagenin的晚期去對稱化方法；

（d）、通過環丙二酸酯的不對稱合成手性Trolox；

圖6 立體化學的考慮和建議 ? 2022 The Author(s)

05、成果啟示

綜上所述，該研究設計了一種通過丙二酸酯的不對稱合成α-四取代胺和醇的方法。該方法利用了雜原子取代的丙二酸酯的簡便制備，并將其與多官能化硅氫化產物的高衍生潛力連接起來。使用了具有一對二叔丁基苯基的哌啶醇衍生和四齒配體支架允許包含具有多種氨基和氧官能團的底物。因此，基于丙二酸酯的合成能夠以快速和立體選擇性的方式獲得天然代謝物和生物活性分子。

原文詳情：Diverse synthesis of α-tertiary amines and tertiary alcohols via desymmetric reduction of malonic esters（Nature Communications，2022，https://doi.org/10.1038/s41467-022-32560-1）