中科院長春應化所張洪杰院士團隊Angew：生物可降解單質金屬鋁用作腫瘤細胞焦亡調節劑

一、?【導讀】 ?

焦亡是一種新的程序性細胞死亡（PCD）形式，由膜靶向、成孔的氣皮蛋白家族介導，其主要特征是細胞持續腫脹，直到破壞導致細胞內容物釋放和激活強烈的炎癥反應。化療藥物、炭疽毒素、雙鏈DNA、活性氧、細胞外RNA等多種因素均可誘導。在炎癥細胞中，焦亡是一種不同于凋亡和壞死的caspase-1依賴性細胞死亡形式。隨著進一步的研究，它與包括腫瘤、炎癥和自身免疫性疾病在內的許多疾病的關系越來越明顯。因此，焦亡作為PCD的一種類型越來越受到人們的關注，并被探索作為一種潛在的腫瘤治療策略。

鋁(Al)作為地球上最豐富的金屬，因其在植入式裝置制造和抗炎治療方面的巨大應用潛力而受到生物醫學領域的關注。然而，目前納米鋁在腫瘤治療領域的應用還是空白。眾所周知，腫瘤區域呈現酸性環境，這滿足了Al發生化學反應的必要條件，即Al可以與H⁺反應生成H₂和Al³⁺。

針對以上背景，中科院長春應化所張洪杰院士/雷朋朋副研究員在Angew上發表了題為“Biodegradable Monometallic Aluminum as a?Biotuner?for Tumor Pyroptosis”的工作，首次將可生物降解的單金屬鋁（Al）作為細胞焦亡生物調節劑，以用于腫瘤治療。

【核心創新點】

在本研究中，作者通過具有pH敏感的聚乙二醇-b-(聚甲基丙烯酸甲酯)-co-聚(4-乙烯基吡啶)對Al納米顆粒進行包覆，得到具有腫瘤部位響應性釋放的Al@P納米顆粒，然而對正常組織細胞具有低毒性。Al@P消耗腫瘤細胞中的H⁺，同時產生H₂和Al³⁺，這導致腫瘤部位的pH值增加，重塑腫瘤微環境（TME）。此外，由于H₂對高細胞毒性氧自由基，如羥基自由基和過氧亞硝酸鹽陰離子的選擇性清除能力以及Al³⁺離子的積累，破壞了細胞內氧化還原平衡和離子穩態，產生大量的ROS，導致caspase-1活化、gasdermin D裂解和IL-1β/LDH釋放，從而誘導典型的細胞焦亡。

同時，ROS響應性前藥阿霉素（Pro-DOX）成功的負載上Al@P表面得到Al@P-P，Pro-DOX可被過量的ROS激活，在腫瘤細胞中釋放DOX，從而進一步提高治療效果。通過體內體外的細胞及生物水平的研究，有效的證明了Al@P-P具有優異的誘導腫瘤細胞焦亡的能力。

【數據概覽】

圖1 ?Al@P-P納米顆粒腫瘤部位作用機理圖

圖2 ?Al@P-P體外酸響應行為研究

圖3 ?Al@P-P體外腫瘤細胞殺傷能力評估

圖4. Al@P-P作用機制研究

圖5. Al@P-P體內治療能力評估

圖6. 腫瘤組織切片免疫熒光

【成果啟示】

綜上所述，pH響應的可生物降解Al@P-P首次被證明是一種有效的腫瘤焦亡生物調節器。Al@P-P消耗腫瘤細胞中的H⁺，同時生成H₂和Al³⁺，這不僅重塑了TME，還將自身氧化為Al³⁺，有利于生物代謝。H₂和Al³⁺破壞腫瘤細胞原有的氧化還原平衡和離子穩態，觸發大量ROS的產生，激活caspase-1/GSDMD依賴的焦亡通路，同時導致DOX的釋放，最終達到有效的腫瘤抑制作用。本研究拓展了可生物降解的單質金屬鋁的生物應用，為焦亡誘導的腫瘤治療提供了新的啟示。

中科院長春應化所張洪杰院士和雷朋朋副研究員為該論文的共同通訊作者。博士生梁塬為本論文的第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、吉林省自然科學基金、吉林省科協青年科技人才托舉工程項目的大力支持。

原文詳情：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202317304

本文由中科院應化所張洪杰課題組供稿