北理工陳南&北大盧閆曄：柔性微型電池的首創應用—加速傷口愈合！
一、 【導讀】
傷口愈合是一個重要的生理過程，涉及各種組織的再生、肉芽組織的增殖和疤痕的形成。這一過程是在皮膚斷裂或缺損等外力作用于人體后，由內源性電場觸發的。盡管有許多傷口愈合治療方法，但大多數都是被動的，很少有助于主動控制皮膚細胞行為以加快恢復。電刺激可通過模擬傷口愈合過程中的自然電場來調節皮膚細胞的行為。與傳統方法相比，電刺激能更有效地促進肉芽組織生長、成纖維細胞增殖和表皮細胞遷移。由于電刺激設備的尺寸、空間限制和不可持續性，在臨床程序中使用電刺激設備具有挑戰性，難以實現實時和便捷的治療。用于皮膚傷口愈合的電刺激設備的微型化引起了人們的極大興趣，是醫療應用領域取得突破的一條大有可為的途徑。
新一代柔性、長壽命、二次微型電池的開發極大地滿足了對高安全性、性能穩定的儲能設備的需求，符合加速傷口愈合的要求。對于可穿戴和植入人體的電子設備，其生物相容性也是一個考慮因素。與有機系微型電池相比，水系離子微型電池更受青睞，因為它們具有更高的安全性、環境友好型的制造條件，以及良好的生物相容性。金屬鋅具有比容量高、儲量豐富、毒性小等優點，被廣泛認為是一種理想的材料而被應用于離子電池電極中。
二、【成果掠影】
鑒于此，北京理工大學陳南團隊與北京大學盧閆曄團隊開創性地提出將可充電柔性微型鋅-二氧化錳電池（mZMB）與環形電路結構相結合，產生模擬內源性電場的環形電場，從而參與調節細胞遷移、增殖和極化等一系列生物行為，加速傷口愈合。小鼠研究表明，在由mZMB提供動力的模擬環形電場中，皮膚傷口可在6天內愈合，而空白對照組則需要不少于10天的時間。mZMB可以串聯并設計成各種結構，以增加其實用性。研究成果將擴大柔性微型電池在能源、生物和醫學等領域的跨學科應用。其成果以“Accelerating wound healing with flexible zinc ion microbatteries coupled with endogenous electrical fields”為題發表在國際知名期刊Nano Energy上。
?三、【核心創新點】
? 柔性二次微型電池（mZMB）與環形電極耦合在電刺激加速傷口愈合領域的開創性應用。
? 高生物相容性的環形電極 mZMB 可作為電源，產生與傷口內源性電場方向相同的外源性環形電場，從而加速傷口愈合。
? 小鼠研究表明，在由 mZMB 供電的模擬環形電場中，皮膚上 4.0×4.0 mm2的傷口在 6 天內迅速愈合，比空白對照組至少需要 10 天的愈合速度快近一倍。
? 利用激光直寫技術，設計出各種形狀的串聯和并聯配置的 mZMB，可以調節其開路電壓和場強。這種適應性適合不同大小的傷口，提高了 mZMB 在傷口愈合實際應用中的靈活性。
?四、【數據概覽】
圖1? a. mZMB 制作過程。b. 微電極的SEM圖像。c. 陰極和陽極的 SEM 放大圖像，以及 MnO2 的 HRTEM 圖像。d. mZMB具有良好的柔韌性。e. mZMB的循環伏安曲線。f. mZMB的電容貢獻率。g. mZMB的GCD曲線。h. mZMB的彎曲時的GCD曲線。i. mZMB的長循環性能。j. mZMB的速率性能。
mZMB 的制備過程如圖 1a 所示。用激光直接刻蝕碳纖維無紡布作為基底和集流體，得到尺寸精確的柔性叉指微電極。隨后，Zn 電極和 MnO2 電極被相繼電沉積到碳無紡布的叉指上（圖1b、1c）。mZMB 表現出優異的柔韌性（圖 1d）。對 mZMB 的電化學特性進行了評估（圖 1e-1j），展示了 mZMB 用于電刺激加速傷口愈合的微型電源時性能的優越性。
圖2? a. mZMB 的照片。b. 貼附在醫用無紡布膠帶上的mZMB的照片。c-e. 自粘彈力繃帶纏繞在 mZMB 上構成給小鼠使用的 mZMB電愈貼。f. 由環形電極 mZMB 傷口塑料產生的外源電場驅動的小鼠傷口愈合機制。g-j. COMSOL 模擬 mZMB 傷口塑料的兩種電極（環形、平行）形狀產生的電場分布。
使用兩根銀線作為電極，施加外源電場以加速傷口愈合。銀線分別從彈性自粘繃帶封裝的mZMB 的正負極引出，放置在傷口處。傷口周圍的圓形銀絲作為正極，而負極銀絲則位于圓形的中心（圖 2a-2c）。mZMB 和彈力繃帶組件組裝成一個適合小鼠傷口愈合的mZMB電愈貼（圖2d、2e）。圖 2f 說明了 mZMB 電愈貼提供的外源電場如何通過在傷口周圍形成環形電場來加速傷口愈合。傷口處產生的電位差會使電流從完整的皮膚流向電位較低的傷口，從而形成一個指向傷口中心的內生電場。通過設計 mZMB 的正負電極，使其產生的電場與內生電場的方向一致，外生電場放大了傷口處的內生電場，導致傷口迅速愈合。為了確定環形電場更有效，我們使用COMSOL 模擬了環形電極和平行電極形成的電場（圖 2g、2h）。兩種電場方向的差異非常明顯，電場分布曲線顯示，環形電極形成的環形電場在該區域的強度高于平行電極形成的平行電場（圖2i、2j）。這種差異將有助于環形電場更加快速的促進傷口愈合。
圖3? a. 環形電極和空白對照（0~5 天）下的細胞遷移照片，曲線表示細胞覆蓋率。b. 用 Western 印跡法分析環形電極下和空白對照組細胞的 caspase-3 含量。c. CCK8 細胞毒性測試示意圖。d. 分別使用環形、平行電極構建的外源性環形電場和空白對照處理傷口第 0、2、4 和 6 天的代表性皮膚傷口照片，以及, e. 分別計算的傷口閉合率。f. 環形電極、平行電極和空白對照處理 6 天傷口的血色素和伊紅染色切片以及 Masson 三色染色組織學縱向切片，標尺為 20 μm。
與沒有電場的空白對照組相比，施加外源環形電場后，小鼠成纖維細胞向培養皿中央區域遷移的速度明顯加快（圖 3a ）。用Western 印跡分析評估在細胞凋亡中起關鍵作用的 Caspase-3 蛋白的表達。結果表明外源環形電場沒有細胞毒性作用（圖 3b）。CCK-8 細胞毒性檢測結果表明，在外源環形電場中培養的細胞與空白對照組中培養的細胞在細胞活性上沒有顯著差異（圖 3c）。
隨后，我們進行了體內動物實驗。記錄了小鼠傷口的愈合情況（圖 3d），并繪制出每個階段剩余傷口面積相對于原始傷口面積的百分比（圖 3e）。結果表明，外源電場能有效促進傷口愈合。其中，與平行電場相比，環形電場對小鼠傷口愈合有顯著的加速作用，傷口在 6 天內幾乎完全愈合。從各處理組小鼠的傷口處采集組織。對組織進行切片并用蘇木精和伊紅染色處理（圖3f）。與空白對照組相比，外源電場處理組顯示出更好的組織再生效果，環形電場處理組在所有面板中顯示出最廣泛的皮膚再生。
圖4? 環形電極、平行電極和空白對照處理 6 天后，對 TNF-α、TGF-β、IL6、IL-10 和 CD31 進行免疫染色評估炎癥和血管生成情況，標尺為 10 μm。
炎癥和血管生成是皮膚組織再生的不同階段，兩者在傷口愈合中都起著至關重要的作用（圖4）。我們比較了第 6 天不同治療組再生組織中 TNF-α、TGF-β、IL-6 和 IL-10 的免疫組化染色結果。在所有組中，環形電場處理組的 TNF-α 和 IL-6 下調，而 TGF-β 和 IL-10 上調。血管生成是組織再生的關鍵過程，而血小板內皮細胞粘附分子-1（PECAM-1/CD31）是血管內皮細胞的重要標志物。中環形電場治療組的 CD31 免疫組化染色顯示，與其他組相比，環形電場治療組的微血管密度顯著增加。
圖5? a. 供人類使用的mZMB電愈貼的示意圖。b. 可貼在人體手臂上的不同大小的mZMB電愈貼。c-e. mZMB電愈貼的柔韌性。f. mZMB電愈貼可很好的貼合在人體彎曲的手臂上。
根據實際傷口尺寸選擇不同尺寸的mZMB電愈貼涉及到制造過程中對mZMB的集成和加工，這對于通過激光直接寫入技術制造的mZMB是有優勢的（圖5a）。可以通過集成2~10個或更多數量的mZMB，以制備適應不同寬度和深度的傷口的mZMB電愈貼（圖5b）。柔韌性良好的mZMB電愈貼在人體上的實際應用展示（圖5c-5f）。
五、【成果啟示】
該研究首次設計出利用水系柔性微電池加速傷口愈合的電愈貼。其基本原理是利用微電池產生的特定外源性電場補償內源性電場。值得注意的是，環形電極產生的環形電場在通過向心電場加速細胞遷移和優化細胞因子分布方面取得了更好的傷口愈合效果。小鼠實驗表明，用 mZMB 傷口彈處理 4.0×4.0 mm2的傷口可顯著加速愈合，并在六天內實現基本愈合。這種在微型設備中利用柔性儲能裝置的創新策略結合了電刺激療法和柔性微電池的優點，在傷口治療中顯示出巨大的應用潛力。
原文詳情：
題目：Accelerating wound healing with flexible zinc ion microbatteries coupled with endogenous electrical fields
作者：Xiaotong Sun1, Ya’nan Yang1, Qianwen Liu1, Dongye Zheng1, Changxiang Shao, Yaohan Wang, Jinsheng Lv, Tian Yang, Yanye Lu*, Qiushi Ren, Nan Chen*
期刊官方簡寫：Nano Energy
DOI: 10.1016/j.nanoen.2024.109425
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