Nature：光生物催化氧化偶聯立體選擇性合成氨基酸

一、 【科學背景】??

? ? ? ? 光生物催化氧化偶聯可以在溫和條件下實現氧化偶聯反應，從而合成具有特定立體選擇性的氨基酸。關鍵是利用光能激發催化劑，使其具有氧化底物的能力。常用的光催化劑包括光敏酶、光敏染料和光敏金屬配合物等。這些催化劑可以吸收光能，產生激發態，從而在氧氣存在的條件下將底物氧化。在光生物催化氧化偶聯反應中，底物通常是具有不同官能團的化合物，比如含有氨基和羧基的化合物。通過選擇合適的催化劑和反應條件，可以實現氧化偶聯反應，將兩個底物的官能團連接起來形成氨基酸。此外，光生物催化氧化偶聯反應還可以實現立體選擇性合成。通過控制反應條件和催化劑的選擇，可以使反應只在特定的位置進行，從而得到具有特定立體結構的氨基酸。

? ? ? ? 總的來說，光生物催化氧化偶聯是一種綠色、高效的合成方法，可以用于合成氨基酸及其他有機化合物。它具有溫和反應條件、高立體選擇性和可控性等優點，有望在藥物合成和有機合成領域得到廣泛應用。來自加州圣巴巴拉大學化學與生物化學系和美國賓夕法尼亞州匹茲堡市匹茲堡大學化學系的劉鵬教授和楊揚教授，重新利用吡哆醛-5 ′-磷酸依賴性酶家族蘇氨酸醛縮酶，通過自由基機制對甘氨酸和α-支鏈氨基酸底物進行α-C-H官能化，產生一系列具有多達兩個連續立體中心的α-三取代和四取代非經典氨基酸，擁有最多兩個連續的立體中心。協同光氧化還原-吡哆醛生物催化為sp³ -sp³氧化偶聯，提供了一個平臺，允許化學或生物學未知的立體選擇性分子間自由基轉化。以標題為：“Stereoselective amino acid synthesis by photobiocatalytic oxidative coupling”發表在Nature上。

二、【科學貢獻】

圖1通過協同三重催化循環的光生物催化不對稱sp³-sp³氧化交叉偶聯。? 2024 Nature

圖2 光生物催化不對稱sp³ -sp³氧化交叉偶聯的發現與優化。。? 2024 Nature

圖3 用于ncAA合成的光生物催化不對稱sp³-sp³氧化偶聯。? 2024 Nature

圖4 β-甲基ncAAs的對映和非對映選擇性合成及α-四取代ncAAs的對映選擇性合成。? 2024 Nature

三、【 創新點】?

? ? ? 1．為了提高這種對映體會聚氧化sp³ -sp³交叉偶聯的催化效率和非對映體選擇性，使用迭代輪的位點飽和誘變（SSM）和使用內部構建的高通量光化學設備的篩選進行TmTA的定向進化。

2. 使用從TmTA的先前晶體結構制備的theozyme模型進行了密度泛函理論計算（PDB ID，1 LW 5），進一步闡明這種蘇氨酸醛縮酶催化氧化偶聯的反應機理。

四、【 科學啟迪】

? ? ? ?在2023年，該團隊描述了一種新形式的非天然光生物催化，其中利用可見光光氧化還原催化劑和酶的協同相互作用來開啟PLP依賴性色氨酸脫氫酶的非天然自由基反應性，用于絲氨酸和蘇氨酸的β-脫羥基交叉偶聯。假設，如果另一個不同的α-功能化PLP酶家族，包括蘇氨酸醛縮酶，絲氨酸羥甲基轉移酶，蘇氨酸轉醛酶（TTA）及其相關的生物合成酶，可以被重新利用并進化為sp³ -sp³氧化偶聯，這將能夠推進一種前所未有的吡哆醛自由基生物催化模式，用于立體選擇性和無保護基合成ncAA，包括帶有連續立構中心和α-四取代立構中心的那些，它們仍然在催化不對稱合成的范圍之外。在這里，本文報告光生物催化的不對稱sp³ -sp³氧化交叉偶聯有機硼試劑和氨基酸之間，該反應需要協同使用工程吡哆醛生物催化劑、光氧化還原催化劑和氧化劑。重新利用吡哆醛-5 ′-磷酸依賴性酶家族蘇氨酸醛縮酶，通過自由基機制對甘氨酸和α-支鏈氨基酸底物進行α-C-H官能化，產生一系列具有多達兩個連續立體中心的α-三取代和四取代非經典氨基酸。為化學或生物學未知的立體選擇性分子間自由基轉化提供了一個新的平臺。

原文詳情：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07284-5