Nature重磅：大牛MacMillan利用光催化還原法首度實現鹵代烷與羧酸直接耦合形成sp3-sp3鍵

引語：

在新藥發現領域，據統計表明，臨床的成功與候選藥物分子的復雜性——即分子中固有的sp²-sp³鍵數量和sp³-sp³鍵數量的比例有關。而這項發現，毫不夸張地說，它已經推動了制藥領域很多新技術的發展，尤其是通過碎片耦合法實現許多sp³-sp³鍵的構建，從而實現藥物類分子的快速合成。而其中，與利用過渡金屬催化劑實現sp³-sp³鍵的構建相關的主要障礙是得到一對親核耦合對，并且要求該耦合對具有平臺穩定、成本低以及易于獲取的特點。而其中，最令人著迷的選擇之一便是使用具有豐富官能團的羧酸分子。

在有機合成化學中，可見光介入的光催化劑的出現已經能夠發現和發明很對獨特的以及有價值的轉化方法。而事實上，光催化劑的激發態中的電子元通過促使非常規建的斷裂來開發一些多吡啶-過渡金屬配合物并且使得以前難以實現的反應得以發生。例如，基于脫羧的鎳的活潑的親電試劑的單電子轉移（SET）的協同合并作用已經促進了有價值的sp²-sp³鍵的合成同時通過非常規反應底物擴展了交叉耦合的范圍。

成果簡介：

近日，普林斯頓大學默克 (Merck) 催化劑研究中心的David W. C. MacMillan（通訊作者）教授團隊首次證明了可以使用簡單的羧酸分子和烷烴類分子分別作為親核——親電耦合對，利用鎳催化還原劑的協同合并作用實現sp³-sp³鍵的直接形成。而這項耦合方法的優點之一便在于能夠從簡單的起始物出發只需四步就可以合成藥物替羅非班。

圖文導讀：

圖1：金屬光催化劑介質催化作為耦合對的羧酸分子形成sp³-sp³鍵的過程

a，過渡金屬催化劑在至少存在一種sp²鍵進行耦合過程中的常規使用以及只有sp³鍵進行耦合過程中的非常規使用；

b，利用過渡金屬催化劑（鎳和銥）的協同合并作用催化具有平臺穩定、成本低以及易于獲取三特點的羧酸形成sp³-sp³鍵過程。

圖2：羧酸在催化劑下轉化形成sp³-sp³鍵過程的機理

第1步：氧化還原催化循環的開始，Ir^Ⅲ（1）的激發活化，到激發態（2）；

第2步：羧酸陰離子從酸的氧化中衍生的單電子的氧化（3），在CO₂擠出Ir^Ⅱ（5）之后產生烷基自由基（4）；

第3步：Ni⁰（6）催化劑捕捉烷基自由基（4）成為Ni^Ⅰ（7）；

第4步：鹵代烷（8）的添加導致產生Ni^Ⅲ中間體（9）；

第5步：還原過程的消除將產生所需的產品（10）和Ni^Ⅰ（11）。

圖3：羧酸和鹵代烷在雙鎳光催化下發生sp³-sp³鍵偶合反應過程中，不同分子的轉化

a，總反應過程；

b-d，底物與相關參數。

圖4：兩種不同的過渡金屬光催化劑方案分別在合成藥物替羅非班中的應用

1，使用Ni和Ir催化羧酸（42）和鹵代烷（43）催化形成新型的sp³-sp³鍵，隨后的四丁基氟化銨（TBAF）提供酒精（44）；

2，替羅非班（45）在之后的兩步中被合成，通過Ni/Ir的催化發生醚化反應和脫酸性反應，最終34%的溴起始物料被回收。

文獻鏈接：Metallaphotoredox-catalysed sp³–sp³ cross-coupling of carboxylic acids with alkyl halides （Nature， 2016，DOI: 10.1038/nature19056）

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