Chem. Soc. Rev. 陳小元綜述：克服光動力學療法的阿喀琉斯之踵

引語

光動力療法（PDT）在諸如病毒性感染以及惡性腫瘤等疾病的治療上已經有廣泛的應用。然而，激發光對組織的穿透限制（tissue penetration）卻成為了PDT臨床應用發展的“阿喀琉斯之踵”。為了克服這一限制，科學家們發展了一種新型的深層光動力學療法（deep PDT），并將這一療法用于更加根深蒂固的疾病的有效治療。2016年9月26日，英國皇家化學學會的Chem. Soc. Rev. 在線刊登了美國國立衛生研究院陳小元教授和深圳大學醫學部生物醫學工程學院黃鵬特聘教授（共同通訊作者）等的文章，題為“Overcoming the Achilles’ heel of photodynamic therapy”。這篇綜述的主要內容包括：介紹了深層PDT的基本概況；探討了深層PDT的特色應用；最后還對深層PDT技術作了總結和展望。

綜述導覽圖

1. 概述

對人類來說，癌癥目前依然是最致命的疾病之一，每年因為癌癥而死亡的人數已經能夠以數百萬計。傳統的化學療法和放射療法因其嚴重的副作用而受人詬病，光動力學療法則具有特異的時空選擇性以及對人體相較而言最小的侵害等特點，是新興的癌癥治療方案。

一般來說，光敏劑（PS）、光源以及組織氧是PDT最重要的組成部分。其中PS在相應光激發下，能夠將自身激發態能量轉移給周邊的氧氣，從而產生活性氧導致癌癥細胞死亡并最終到達治療癌癥的目的。根據作用機理，PDT作用路徑可分為兩種類型，如圖1所示。類型I利用自由基與三線態氧（³O₂）或水反應可分別生成超氧陰離子（O₂^●-）或氫氧自由基（OH^●）；而類型II則是將周邊的³O₂轉變成具有細胞毒性的單線態氧（¹O₂）。

圖1 PDT的兩種光化學反應機理（類型I和類型II）。

除了氧氣，激發光源的組織穿透深度是PDT的另一個關鍵因素。眾所周知，不同的組織之間的吸收和散射性質是不同的。對于大多數組織來說，長波近紅外光（NIR）的穿透深度比短波紫外-可見光（UV-Vis）的穿透深度要高出2倍以上。但是在傳統PDT中，光敏劑一般是由紫外-可見光激發，因此較差的組織穿透力也成了傳統光動力學療法的“阿喀琉斯之踵”。值得慶幸的是，基于熒光共振能量轉移（FRET）的多功能化納米復合材料已經被開發出來用于由NIR/X射線激發的深層PDT。

圖2 傳統PDT與深層PDT的比較

2. 光敏劑的分類和特點

理想的光敏劑材料應該具有高效的單重態-三重態系間傳遞（intersystem crossing）能力、極低的非光照毒性（dark toxicity）、對正常組織的光毒破化最小化以及在長波范圍的最大化吸收能力等特點。目前，PSs主要可以分類成有機PSs和無機PSs兩種類型。其中，有機PSs一般參與類型IIPDT。而有些無機PSs則可以通過水分子產生氫氧自由基從而在缺少氧氣的情況下參與類型I光化學過程。因此，不同類型的PSs可以適用于不同的PDT過程，尤其是無機PSs在治療乏氧腫瘤方面具有極高的價值。

表1 典型的PSs

3. 直接激發的深層PDT

在近紅外（NIR）波長范圍（700nm-1100nm）擁有最大吸收的PSs能夠被近紅外光直接激發用于深層PDT。此外，雙功能化的PSs在紫外-可見光區域表現為單光子吸收（OPA），而在近紅外區域則表現為雙光子吸收（TPA），意味著這種PSs在短脈沖高強度近紅外激光輻照下也能夠產生ROS。所以近紅外OPA和TPA光敏劑均能被用于由NIR直接激發的深層PDT。因此相應地，直接激發方式又分成單光子激發（OPE）和雙光子激發（TPE）。目前的研究顯示，只有少數幾種OPA光敏劑能夠根據OPE產生ROS，而針對利用飛秒脈沖NIR激光的TPE開發出的TPA光敏劑種類已經頗具規模。目前直接激發技術也存在著ROS產率過低以及高功率激光輻照容易造成熱損傷等缺點。

圖3 NIR OPE-PDT和NIR TPE-PDT的比較

4. 間接激發的深層PDT

除了PSs的直接激發外，基于熒光共振能量轉移（FRET）的間接激發是深層PDT的另一種選擇。在這一激發策略中，光轉換納米顆粒的發射光譜必須與PSs的吸收光譜相互重疊。如表2所示，目前整合納米顆粒和PSs的方法主要有物理吸附、共價偶聯和表面包覆三種方法。基于這三種方法，一系列的多功能納米復合材料被合成出來用于由近紅外光、X射線或者自發發光（self-luminescence）間接激發的深層PDT。對于近紅外激發來說，目前包括有機TPA染料、無機TPA光敏劑以及上轉換納米顆粒（UCNPs）等光轉換材料已經被用于將單光子/雙光子近紅外光轉換成紫外-可見光以便激發PSs。對于X射線激發來說，主要有閃爍納米顆粒（SCNPs）以及余輝發光納米顆粒（PLNPs）可用于X射線到光敏劑的能量轉移。此外，不同于前兩種激發是外部激發，一些自發發光材料能夠實現生物發光、化學發光或者切倫科夫發光（Cerenkov luminescence）的持續發射，從而激發PSs。這一手段可以克服激發光源的組織穿透限制并且可能實現長期治療作用。

表2 納米顆粒與光敏劑整合的主要方法

相比于直接激發，間接激發PSs的PDT有以下幾個優點：一、通過光轉換納米顆粒，PSs可以被高效遞送到腫瘤區域；二、多種激發光源增加了組織穿透能力；三、不管是常氧腫瘤還是乏氧腫瘤均能通過類型IPDT來實現高效治療。

圖4 直接激發和基于FRET間接激發的深層PDT比較

5. 深層PDT的重要應用

對深層PDT的研究不僅體現在新型材料的合成和制備上，近年來也著力于發展診治應用上。包括細胞器靶向深層PDT、乏氧深層PDT和深層PDT參與的多模式協同治療等特色應用均被研究人員開發出來。以細胞器靶向治療為例，目前已經有細胞核靶向深層PDT和線粒體靶向深層PDT等治療方案。而針對乏氧深層PDT，目前主要利用腫瘤氧化（tumour oxygenation）和類型IPDT來進行治療。

圖5 深層PDT的特色應用

鑒于單PDT治療模式固有的內生缺陷對完全根除實體瘤的限制，近年來越來越多的研究關注于多模式協同治療策略，亦即將深層PDT與其他治療模式相結合。這些多模式治療不僅能夠彌補各自治療方法上的缺陷，還有可能實現協同及額外的治療效果。

圖6 一種UCNP介孔氧化硅納米藥物的多模式協同治療

6. 總結與展望

圖7 深層PDT的未來發展

PDT作為一種非入侵性、損傷小以及ROS介入的光治療工具，在人類對抗癌癥的道路上扮演著越來越重要的角色。為了克服組織穿透限制，增加治療效果，深層PDT技術被開發出來用于頑固腫瘤的治療。即便深層PDT在材料和應用上都已經出現大量的研究，深層PDT的臨床應用依舊處于最初級的水平，因此，為了優化深層PDT以便加速轉化應用，以下的幾個問題是亟待解決的：

首先，對于直接激發的深層PDT來說，要解決ROS的產率以及PSs在腫瘤區域的富集等問題；

其次，對于間接激發的深層PDT來說，要解決激發光源對正常組織造成的熱損傷以及自發發光效率等問題；

再次，要關注類型IPDT與其他治療方式相結合的多模式治療；

最后，針對原位腫瘤的體內深層PDT治療是臨床前評價所必須要完成的工作。

文獻鏈接：Overcoming the Achilles’ heel of photodynamic therapy (Chem. Soc. Rev., 2016, DOI: 10.1039/C6CS00616G)（文獻全文PDF已上傳至材料人資源共享交流群 425218085）

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