Chem. Soc. Rev. 陳洪淵院士綜述：光動力學治療中的雙光子激發納米粒子

引語

在過去的幾十年時間里，光動力療法（PDT）在臨床研究和實踐兩方面都被證明是具有時空精確性的癌癥有效療法。基于雙光子激發（TPE）納米粒子的光敏劑因其結合了TPE和納米技術的優勢而成為頗受學界關注的PDT治療藥物。近期，繼美國國立衛生研究院陳小元教授團隊發表PDT綜述文章，英國皇家化學學會的Chem. Soc. Rev.刊登了題為“Two-photon excitation nanoparticles forphotodynamic therapy”，再次聚焦癌癥光動力學療法。南京大學的陳洪淵院士和葉德舉教授是這篇綜述的共同通訊作者。該篇綜述的主要內容包括：介紹了5種主要的TPE納米粒子及相關研究進展，同時討論了該領域仍舊存在的挑戰以及未來的研究展望。

綜述導覽圖

1. 概述

與諸如放療、化療或者外科手術等傳統癌癥療法相比，光動力學療法的優勢在于對腫瘤部位進行定位治療的同時又不會對健康組織造成侵入性傷害， 從而能夠有效降低長期復發率、提高病人的生活質量。典型的光動力學療法中，在光敏劑（PS）分子、光源和氧氣的共同作用下，腫瘤區域產生毒性的活性氧簇（ROS）介導癌癥的消亡。傳統的小分子PSs諸如卟啉有其固有的缺點，如較低的消光系數和發射量子產率、可見光波段的吸收譜以及在水溶液中容易集聚等。這些局限均能降低單線態氧的產生從而限制PDT的療效。

相比于小分子PSs，將納米粒子應用于PDT有著許多優勢。這些優勢在于：較高的消光系數和發射量子產率；納米粒子包覆疏水可提高PSs的親水性；更高的PSs負載效率；在腫瘤區域更高的富集率以及能夠與其他療法協同治療。然而，納米粒子的激發波長通常在紫外-可見光區域。而這一激發波長區域卻落在第一生物透明窗口（first biological transparency window，650-950nm）之外，使得激發光對組織的滲透變得非常不理想。針對這一局限，上轉換納米粒子（UCNPs）以其更高的激發波長而成為新興的光敏劑載體。

圖1 陳洪淵院士

除了UVNPs，還有一系列的納米粒子光敏劑依賴于雙光子吸收（TPA）。相比于光敏劑單光子激發要求單光子能量和PS的帶隙能量相同這一條件而言，對于TPE來說，只要雙光子的能量總和等于帶隙能量即可，這樣一來更有利于深層光滲透以及減少光敏劑的光漂白現象。該篇綜述的主要內容救贖圍繞近期關于TPE納米粒子的研究進展來展開討論的。

圖2 （a）通過類型I和類型II機制的單、雙光子激發誘導的PDT；（b）本綜述中介紹的五種TPE納米粒子

2. 基于TPE量子點的光敏劑

半導體納米粒子（量子點）在生物醫學領域一直都是研究熱點。這一材料擁有許多優異的性質：高效的發射量子產率；光穩定性高；吸收光譜寬；狹窄對稱的發射波長。此外，量子點的消光系數較大，足以作為強光源的吸收材料。除了消光系數，巨大的TPA截面也可以在某些特定設計的量子點材料中被發現。以上這些優勢都使得量子點可以作為雙光子光敏劑材料。為了在TPE光動力學療法過程中觸發產生單線態氧，量子點既可以作為光敏劑也可以作為能量供體去向周邊的光敏劑傳遞能量。但是，由于量子點直接敏化氧氣從而產生單線態氧的效率過低，所以近來的研究主要集中于設計量子點與光敏劑的復合材料，以期通過增強能量傳輸效率和提高單線態氧的量子產率來優化PDT。

圖3 （a）兩親性聚合物包覆的CdSe/ZnS量子點與水溶性的光敏劑卟啉的偶聯；（b）利用ADPA熒光強度隨時間的變化來評價800納米波長的TPE激發下的單線態氧產生效率，其中（A）為量子點PBS緩沖液，（B）為水溶性卟啉PBS緩沖液，（C）為量子點-卟啉共價偶聯物PBS緩沖液

3. 基于TPE碳基納米材料的光敏劑

雖然基于量子點的光敏劑材料在PDT療法中取得了初步的成功并且證明了其體內治療的潛力，但是量子點固有的毒性金屬離子卻影響了其在體內的生物安全性。因此，如碳量子點、碳納米管以及石墨烯等相對來說生物安全性更加優異的碳基材料進入研究人員的視野。此外，相比于半導體量子點，碳基材料還擁有更好的化學惰性和相較來說更加容易功能化的能力。

圖4 （a）碳量子點（CQD）與光敏劑PTIX的共價偶聯物在800納米TPE的癌癥PDT；（b）CQD-PTIX（紅色）、PTIX（藍色）以及DPBF（綠色）在410納米的DPBF吸收強度；（c）HeLa細胞存活率測定；（d）小鼠腫瘤PDT效率測定

4. 基于TPE二氧化硅納米材料的光敏劑

二氧化硅納米粒子在生物醫學領域也是極具吸引力的材料。這一材料除了具有良好的生物相容性、制備簡易、形貌清晰等優點外，還具備巨大的比表面積以及可調控的納米結構。比如說介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs），其擁有巨大的孔容和可調的孔徑使得載藥量可以得到顯著的提高。基于這些優勢，一些基于二氧化硅納米粒子的光敏劑已經在體內和體外實驗中取得成功，為提高PDT的治療效率提供了另一種潛在的策略。

圖5 （a）利用MSN共包埋FITC和光敏劑PdTPP的材料可用于900納米TPE的癌癥PDT；（b）體內TPE光動力學療法的效率評估

5. 基于TPE金納米材料的光敏劑

金納米材料，包括金納米棒、納米籠、納米殼以及納米星等已經被廣泛用于癌癥的診療。金納米材料的優點同樣也包括生物相容性好、尺寸可調以及光學性質獨特等外，材料表面可以進行豐富的功能化也是其獨特的優勢。球形金納米粒子還可以被直接激發從而產生毒性單線態氧。由于金納米粒子擁有非常好的光穩定性以及對ROS的氧化分解具有高度抵抗性，因此金納米粒子可以直接被作為光敏劑。除此之外，金納米粒子具備強大的等離激元帶（plasmon ?resonance band），可以高效吸收近紅外光并且可以將光子有效轉換成熱能，因此還可以對腫瘤細胞進行不可逆的熱消融。于是基于TPE和近紅外激光的PDT和PTT協同治療通過金納米粒子得以實現。

圖6 （a）介孔二氧化硅-金納米粒子包裹PdTPP作為TPE光敏劑；（b）體內TPE光動力學療法效率評價

6. 基于TPE聚合物納米材料的光敏劑

聚合物納米材料作為TPE光動力學治療納米系統的兩大大優勢分別是良好的生物可降解性以及高效的載藥量。這一納米系統可以通過簡單改性處理而獲得對細胞內外源刺激的響應，從而通過對PS的特異性和可控釋放實現靶向位點PDT高效治療的目的。不僅如此，高分子半導體材料還展現出較大的消光系數、高量子產率以及優異的光穩定性。特別是其中一些，具備比小分子光敏劑更大的TPA截面，因此有可能作為有效的雙光子能量供體。這一性質使得聚合物納米粒具有增強雙光子誘導的能量轉移的潛力，從而提高單線態氧產率。

圖7 雙光子吸收的嵌段共聚物可用來包覆疏水性光敏劑

7. 總結與展望

近年來，由于組織穿透力和空間選擇性的提高，TPE光動力療法已經成為研究人員關注的熱點問題。基于TPE納米粒子的PDT同時結合了納米技術和TPE的優勢，使得選擇性增強單線態氧的生成效率來提高深層組織腫瘤區域的PDT療效成為可能。雖然在研究階段已經取得初步的成效，但是利用TPE納米粒子的癌癥PDT仍然處在襁褓之中，依然有許多挑戰需要克服：

首先，TPE光動力學療法需要使用脈沖激光光源來激發光敏劑，而為了有效激發光敏劑激光束的聚焦區域非常小。因此，治療塊體腫瘤就顯得非常困難；

其次， 由于TPE光動力學療法是一種氧氣消耗式的物理療法，所以對組織氧氣水平高度依賴，這樣一來這種療法在乏氧區域的療效就微乎其微了；

再次，隨著納米粒子在體內的系統性循環，能夠被可見光敏化的光敏劑會造成皮膚毒性，從而限制了PDT的發展；

最后，目前的研究還依舊停留在細胞水平或瘤內注射的小鼠模型，而臨床要求的生物分布，血液循環以及潛在暗毒性等系統性評估并沒有得到有效的研究和關注。

雖然前路困難重重，但隨著光學技術和納米技術的發展，新型TPE特異性的納米粒子、相對低成本的脈沖飛秒激光以及深層組織激光送達技術的出現都是非常令人期待的。

文獻鏈接：Two-photon excitation nanoparticles for photodynamic therapy (Chem. Soc. Rev., 2016, DOI: 10.1039/C6CS00442C)?（文獻全文PDF已上傳至材料人資源共享交流群 425218085和材料人生物材料交流群124806506）

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