Chem. Soc. Rev. 施劍林綜述：二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束——多功能診療平臺

引語

作為有機-無機雜化體系的成員，二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物（silica/organosilica cross-linked block copolymer）膠束以其優異的自組裝性質、高度的穩定性及易于表面改性等特點正吸引著越來越多的研究關注。近期，國際著名綜述期刊Chem. Soc. Rev.發表題為” Silica/organosilica cross-linked block copolymer micelles: a versatile theranostic platform”的迷你綜述文章（tutorial reviews）。該篇綜述的通訊作者為中國科學院上海硅酸鹽研究所的施劍林研究員和華東理工大學的李永生教授，其中華東理工大學為第一單位，而施劍林同時是華東理工大學的特聘教授。全篇綜述聚焦基于兩親性嵌段共聚物自組裝以及硅烷（silane）水解縮聚（hydrolysis&condensation）的二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束的研究進展，這些研究內容包括膠束的設計合成與生物醫學應用。

綜述導覽圖

1. 概況

一般來說，兩親性嵌段共聚物膠束由可裝載不溶于水的抗癌藥物或疏水的功能化納米顆粒的疏水性內核以及保證膠束分散穩定的親水性外殼組成。然而膠束體系容易在臨界膠束濃度（CMC）瞬間解離，直接影響材料在體內的生物應用。針對這一問題，傳統的解決方法是利用有機小分子等交聯劑將內核或外殼進行交聯處理從而起到穩固膠束結構的效果。但是這些有機小分子有著毒性和低性價比等缺點，阻礙了其大規模的生產和生物醫學應用。

施劍林

而說到氧化硅基材料，特別是納米結構二氧化硅材料包括單分散二氧化硅顆粒、二氧化硅包覆的功能化納米顆粒以及介孔二氧化硅納米顆粒等材料，有著諸如制備方法簡便、粒徑可調、穩定的化學性質、溫和的表面功能化以及具有廣泛的應用前景等優勢。憑借這些優勢和特點，氧化硅基材料在現代納米材料中占據著非常重要的地位。然而，與此同時，對客體分子/納米顆粒的低裝載量、在生態環境中的長期穩定性以及潛在的生物毒性等依然是阻礙材料臨床轉化的挑戰。

圖1 二氧化硅/有機硅交聯兩親性嵌段共聚物膠束

為了彌補有機交聯膠束和無機硅基納米顆粒的不足，通過結合兩親性共聚物和二氧化硅/有機硅，由疏水高分子內核、二氧化硅/有機硅交聯外殼以及親水性聚合物環（polymeric coronas）組成的二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束被研究人員大量的研究和開發出來。相比傳統的有機共價交聯，二氧化硅/有機硅交聯策略主要有四個優勢：（1）溫和環境下相對快速的交聯過程；（2）對內核包裹成分的泄漏產生有效的擴散勢壘；（3）對相對嚴苛的膠束外部環境有較好的承受能力；（4）膠束表面有高密度的活性位點可以進行進一步的改性。

2. 設計與合成策略

這個部分將介紹三種二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束的設計與合成策略。這三種膠束分別是：非離子聚環氧乙烷（PEO）基二氧化硅交聯膠束、陽離子二氧化硅交聯膠束以及陰離子聚丙烯酸（PAA）基二氧化硅/有機硅交聯膠束。

在PEO基嵌段共聚物膠束中，PEO鏈作為親水性外殼，而諸如聚苯乙烯（PS）和聚環氧丙烷（PPO）等作為疏水內核。這種嵌段共聚物膠束通常被用來作為制備介孔二氧化硅材料的造孔模板，其中較為普遍的膠束被稱為F127（PEO₁₀₆-b-PPO₇₀-b-PEO₁₀₆）。為了避免膠束間的聚集，通常會加入有機硅終止劑通過阻止硅烷的不間斷縮聚來實現PEO的部分交聯，從而提高納米顆粒的單分散穩定性。此外，在二氧化硅交聯的F127膠束中可引入磁性納米顆粒，由此制備的納米材料可表現出高度的生物相容性、物理化學穩定性以及良好的磁性，可發展為具有廣泛應用的生物醫學納米載體系統。

圖2 二氧化硅交聯F127膠束的制備與表征

相比起非離子嵌段共聚物，離子型嵌段共聚物的二氧化硅交聯是基于帶電嵌段有機物與二氧化硅之間的靜電反應。2007年在JACS上首次報道了將二氧化硅沉淀在PDMA嵌段里形成陽離子嵌段共聚物PDPA-b-PDMA膠束。隨后，利用不同相貌（薄層、圓筒、球體）的二氧化硅交聯的陽離子PDMAEMA-b-PS膠束來制備了一系列的二氧化硅納米結構（類層狀、管狀、空心球狀）。這進一步擴展了功能化無機二氧化硅基納米結構的形貌種類。

除了以上兩種膠束，作為典型的陰離子雙嵌段共聚物，PS-b-PAA雙嵌段共聚物的自組裝行為和生物醫學應用已經在過去二十年被深入研究過。與之前的二氧化硅交聯技術不同，在二氧化硅/有機硅交聯PS-b-PAA嵌段共聚物膠束中，氨基和巰基是在交聯過程中被接枝在膠束表面。另一方面，這種陰離子膠束的粒徑可以控制在100nm以下，增強納米顆粒在體內的循環時間從而避免被肝的功能系統輕易地清楚出體內，更有利于控制尺寸依賴的生物響應。

3. 生物醫學應用

與傳統的缺乏嵌段共聚物成分氧化硅基納米顆粒相比，二氧化硅/有機硅交聯膠束擁有不同的負載量，因此不同功能的納米顆粒和不同性質的分子可以被吸收進膠束中，從而形成一系列多功能二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束。而這些膠束具有優異和可控的藥物遞送性能、優化的生物成像能力以及增強的腫瘤治療效力。

表1 多功能二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束的生物醫學應用

在眾多的載體系統中，兩親性嵌段共聚物因為同時具有疏水性內核和親水性外殼而被認為是最具前景的藥物遞送囊泡系統之一。這一結構能夠提高疏水藥物的負載效率以及實現可控釋放。例如在最近，有文章就對具有超小水合動力學粒徑的二氧化硅交聯PEO₁₃₂-PPO₅₀-PEO₁₃₂膠束進行諸如生物分布、排泄等生物學效應進行了系統性研究，為該種膠束的臨床轉化提供了有力的支持。

與藥物遞送相比，生物成像是非常有效的醫學診斷工具。二氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束在生物成像領域的應用包括磁共振成像、熒光成像以及多模態成像。拿磁共振成像來說，一大挑戰就是在盡量降低劑量的條件下增強氧化鐵基磁共振對比劑的橫向馳豫率。而利用二氧化硅/有機硅交聯膠束包覆多種疏水性磁性納米顆粒是比較典型和有效的方法。不僅僅是作為T₂加權磁共振對比劑，二氧化硅交聯膠束也可以被作為包載T₁磁共振對比劑的有效支持物。此外，針對熒光成像中常常存在的熒光染料光穩定性差等問題，利用無機氧化硅或者聚合物基質來包覆或者改性染料從而改善熒光性能被認為是比較有效的方法。不少研究認為，功能化熒光分子與二氧化硅/有機硅交聯膠束的合理結合不僅能夠促使油溶性有機染料發生親水-疏水性轉變，還能提高有機染料的熒光穩定性。最后，二氧化硅/有機硅交聯膠束也為多模式成像提供了很好的平臺。與其他平臺比較，二氧化硅/有機硅交聯膠束可以提供相對來說更多的空間和錨位點，以及對共負載物更強的包載穩定性。目前見諸報道的以二氧化硅/有機硅交聯膠束為平臺的多模式成像主要有磁共振/熒光成像以及磁共振/熒光/CT成像等。

圖3 PEG化的有機硅交聯磁性PCL-b-PAA膠束的結構示意圖、表征及其體內T₂加權磁共振成像評估

最后，二氧化硅/有機硅交聯膠束在成像引導的腫瘤治療過程中也扮演著重要的角色。利用二氧化硅/有機硅交聯膠束的固有優勢，研究人員開發出的基于新型二氧化硅/有機硅交聯膠束的納米診療平臺可以促進實現成像引導的腫瘤治療技術。比如利用金殼包覆的磁性膠束可以實現體內T₂加權磁共振成像與金殼光熱性能治療癌癥的結合。除了光熱治療，還有研究報道了利用二氧化硅/有機硅交聯囊泡來增加納米材料在高強度聚焦超聲（HIFU）的條件下的穩定性和消融腫瘤效率。

圖4 金殼包覆的有機硅交聯磁性PS-b-PAA膠束的結構及其成像引導的光熱治療腫瘤的評價表征

4.?總結和展望

這篇評述主要綜述了二氧化硅/有機硅交聯劑和兩親性嵌段共聚物的協同結合以及一系列具有磁學、光學、聲學等功能的多功能氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物納米復合材料。為了提高氧化硅/有機硅交聯嵌段共聚物膠束在生物醫學領域的應用，氧化硅/有機硅交聯膠束的性質、結構和形貌的關系需要被更加深入的研究和了解。隨著材料科學、化學和生物醫學的發展，多功能氧化硅/有機硅交聯膠束的性能將會得到進一步提高，對其的實驗研究評估也會變得更加廣泛。不僅如此，更加先進的雜化膠束材料對納米藥劑的臨床轉化起到了有力地推動作用，能夠為人類戰勝疾病、提高健康狀況作出積極的貢獻。

文獻鏈接：Silica/organosilica cross-linked block copolymer micelles: a versatile theranostic platform (Chem. Soc. Rev., 2016, DOI: 10.1039/C6CS00495D) （文獻全文PDF已上傳至材料人生物材料交流群124806506）

本文由材料人編輯部生物材料小組nanoCJ整理編譯，點我加入材料人編輯部。

材料測試，數據分析，上測試谷！