Acc. Chem. Res. 蔣興宇最新綜述：小分子表面修飾金納米顆粒用于生化分析

【引語】

生化分析（biochemical analysis）如今在臨床診斷、食品安全以及環境監測等領域發揮著越來越重要的作用。而基于納米顆粒的生化分析技術隨著納米技術的不斷發展也在不斷地進步。功能化的納米顆粒因其獨特的物理和化學性質可以加速信號轉導、增大信號強度以及實現信號的便捷讀取，從而大幅提高生化分析性能。近期，國家納米科學中心的蔣興宇課題組在頂級綜述期刊Acc. Chem. Res. 上發表題為“Surface Modification of Gold Nanoparticles with Small Molecules for Biochemical Analysis”的綜述。該篇綜述的主題是總結現階段金納米顆粒的修飾策略并闡釋如何利用這些表面修飾策略來提高金納米顆粒介導分析方法的性能。? ??

綜述導覽圖

1.簡介

憑著巨大的比表面積和優異的光、磁以及電學性能，功能化的納米顆粒可以作為樣品預處理的載體、信號識別元素或者信號讀出探針而在傳感領域存在著廣泛的應用。而表面化學是納米顆粒功能化最主要的工具，特別是在生化分析領域，表面修飾的策略對納米顆粒介導的分析過程是至關重要的。

眾所周知，金納米顆粒擁有與尺寸、形貌等相關的光學性質。比如溶液中目標誘導的集聚能夠促使粒子間等離激元耦合（plasmon coupling）發生，從而導致可見光區域的吸收帶移動，表現在宏觀上便是依賴于目標物濃度的溶液顏色變化。因此，金納米顆粒溶液是用于設計可見傳感器的絕佳平臺。現有的綜述大多關注利用聚合物和生物大分子作為金納米顆粒表面修飾物，而與小分子修飾金納米顆粒相關的綜述卻少有出現。包括氨基酸以及巰基化合物在內的小分子物質相比起抗體、酶、多糖等生物大分子具有更簡單的結構以及更小的位阻效應，更加容易和可控地在金納米顆粒表面進行生物偶聯。此外，小分子的定向和可親性（accessibility）可以在不降低生物活性的前提下被準確地控制，因此小分子功能化的金納米顆粒在生化分析過程中可以變得更加穩定和可重復。

圖1 利用小分子功能化金納米顆粒的表面化學

2.金納米顆粒的表面化學

2.1 基于點擊化學的表面結合（conjugation）技術

點擊化學（click chemistry）廣泛用于材料科學和生物學的結合應用，比如聚合物的合成、生物偶聯（bioconjugation）以及生物成像技術。因為不會影響納米顆粒的結構，點擊化學一直都是非常重要的表面修飾策略。在眾多的點擊反應類型中，Cu(I)催化的炔烴和疊氮化物（CuAAC）偶極環加成反應（dipolar cycloaddition）是應用最為廣泛的。在Cu(I)的催化下，炔烴和疊氮化物的反應可以在溫和的條件下快速進行，從而可以用來發展一系列可以裸眼讀數的生化分析過程。

圖2 CuAAC介導的金納米顆粒表面化學用于可視化檢測

2.2 基于配位識別（coordination-based recognition）的表面修飾

2.2.1 氨基酸介導的表面修飾

通過Au-S鍵，許多類型的氨基酸都可以修飾金納米顆粒的表面。并且通過羧基或者氨基，氨基酸還能與金屬離子發生強烈的作用。因此，基于銀離子可與賴氨酸或精氨酸上的氨基或者羧基進行配位的現象，可將精氨酸修飾金納米顆粒，再利用銀離子引發修飾金納米顆粒的集聚。此外，半胱氨酸同時擁有巰基、氨基和羧基。這樣一來，通過Au-S鍵，半胱氨酸可以非常容易的與納米顆粒表面結合，同時又能通過帶電基團之間的靜電作用將金納米顆粒集聚起來。

圖3 生化分析過程中氨基酸介導的金納米顆粒表面修飾

2.2.2 巰基化合物介導的表面修飾

螺吡喃（spiropyran）與銅離子之間的螯合作用可以通過紫外光進行控制，因此可以構建螺吡喃-金納米顆粒來制造基于金納米顆粒聚集的可實現重置和多樣化讀取功能的邏輯系統。另外，快速直接探測三價金屬離子也是一項非常重要并且極具挑戰性的工作。為了克服這項挑戰，可以利用兩性離子型分子（zwitterionic molecule）修飾金納米顆粒。因為分子間的兩性離子型表面的存在，三價金屬離子可以誘發帶有顏色變化的納米顆粒集聚。不僅如此，通過調節酸堿度還能調整三價離子的狀態從而實現兩性離子型金納米顆粒的回收再利用。

圖4 基于巰基化合物修飾金納米顆粒的可視化生物傳感器

2.3 基于配體交換（ligand exchange reaction）的表面修飾

金納米顆粒表面修飾策略中的配體交換方法是構建生物傳感器的高效策略。這種方法主要用來探測銀納米粒子和一些重要http://www.szccc.org/wp-admin/post.php?post=62173&action=edit的生化標記物（biochemical markers）。比如說經過末端帶有季銨的硫醇修飾后的金納米顆粒在酸性溶液中可以憑著靜電排斥作用而穩定存在，而由于銀離子比季銨基團更容易與巰基作用，于是銀離子可以取代金納米顆粒上的季銨基團并導致顆粒的集聚。

圖5 金納米顆粒的配體交換表面修飾策略

3.討論與展望

基于金納米顆粒的生化分析具有成為下一代分析技術的潛力，然而目前這一技術依然存在著諸多的問題。為了實現這一新型分析方法從實驗室開發到實際應用場景的轉變，依然需要做出許多努力：

（1）一系列的表面化學策略包括封端劑（capping agent）及其生物偶聯方法在內均需要更進一步的發展，因為這類封端劑能夠穩定金納米顆粒在復雜生物樣品環境中的性能，對檢測質量的提高至關重要。

（2）為了實現高效、低成本、規模化的金納米顆粒表面修飾，可引進微流控系統參與產品的生產過程。

（3）新型的納米材料和新型的反應類型均能為表面修飾提供更多的策略選擇，能夠促進新型分析工具的出現和發展。

文獻鏈接： Surface Modification of Gold Nanoparticles with Small Molecules for Biochemical Analysis(Acc. Chem. Res., 2017, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00506)

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