頂尖學者最強陣容ACS Nano綜述：納米醫學的多樣化應用

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【引語】

納米尺度材料在醫學衛生領域的設計和使用一直受到學界高度的關注。利用生物、非生物、仿生或者雜化材料，納米醫學研究橫跨了包括藥物遞送、疫苗開發、抗菌、診斷成像、可穿戴器件、移植以及高通量篩選等諸多領域。更重要的是，其中的許多研究已經開始邁向臨床應用，真正進入人們的日常生活。近期，由德國馬堡大學的Wolfgang J. Parak教授作為通訊作者，聯合包括Paul S. Weiss、Warren C. W. Chan、Kazunori Kataoka、聶書明、Molly M. Stevens、陳小元、趙宇亮等全球納米生物材料領域的頂尖學者在著名的納米類期刊ACS Nano上發表題為“Diverse Applications of Nanomedicine”的綜述文章。在這篇綜述中，作者們總結概述了納米醫學的最新進展，并重點關注了目前面臨的挑戰以及該領域和臨床轉化即將迎來的機遇。

綜述導覽圖

1.概況

納米醫學是一門交叉學科，在這一領域內納米科學、納米工程以及納米技術與生命科學相互作用。一旦安全性、道德要求等轉化因素滿足要求，可以想見納米醫學將進入醫療診所并成為傳統臨床實踐的一部分。不僅如此，納米醫學還能促進用于疾病早期診斷治療的器件、藥物等的發展，有望提高病人的生活質量。

納米粒子在疾病的診斷和治療這兩個方向上均具有獨特的作用。一方面，智能納米粒子不僅可以在體內特定區域進行造影從而對局部環境信息進行反饋，還能作為高通量診斷設備的關鍵組成部分在體外對血液等樣品進行快速檢測。另一方面，通過所謂實體瘤的高通透性和滯留（EPR）效應，納米粒子可以作為藥物遞送平臺參與疾病的治療。此外，納米醫學也能夠為再生醫學設計用于可植入系統或傳感器的新型支架和表面材料。

除了發展納米粒子的醫學應用外，建立納米粒子在生物系統中的效能和安全評價也是至關重要的。 納米粒子在完成藥物遞送或者組織成像后，其在體內的長期滯留過程目前還未深入研究。這些粒子可能降解并且被腎清除出體外，也可能聚集在個別器官與細胞發生作用。粒子的體內滯留是一個動態過程，因此需要加強對納米藥物動力學（nanopharmacokinetics）和藥效動力學（pharmacodynamics）的研究理解。

圖1 納米材料在醫學領域的應用

2.活體診斷（“智能成像”）

2.1 計算機斷層掃描成像（CT）

CT是基于X射線的成像技術，能夠對大部分的骨組織進行無深度限制的高分辨三維解剖學成像。在CT過程中，光子/X射線在體外產生并且只被經過的組織所調制，因此可以利用巨大的光子通量（photon flux）來實現高信噪比的空間分辨率。然而，組織與X射線束之間弱相互作用降低了CT特定靶向造影的靈敏度。與傳統的X射線造影劑碘（原子序數和電子密度分別為53和4.9g/cm³）相比，金納米粒子具有較高的原子序數和電子密度（79以及19.32g/cm³），能夠作為更加理想的X射線成像、CT以及微型CT的造影劑。比金納米顆粒體積更小的金納米簇在連接靶向分子的情況下在裸鼠模型中可以實現直徑5mm的胃癌組織成像。

在新型CT造影劑發展的同時，檢測和制備造影劑的儀器技術也在同步跟進。同步加速器X射線源具有更高的相干性，能夠實現相襯（phase contrast）CT、衍射增強成像以及全局斷層掃描成像（holotomography）等新型成像技術。這些新型CT成像技術可以增強組織造影，并將造影增強直接轉化為靈敏度的增加，聯合靶向特異性造影劑一起使用能夠實現亞微米級別的三維空間分辨率。

圖2 全局斷層掃描成像（holotomography）三維定位巨噬細胞

2.2 磁共振成像（MRI）

磁共振成像以其安全性、空間分辨率、軟組織造影、臨床意義等特點而得到廣泛的應用。然而，相對較低的靈敏度也導致獲取時間增長以及造影劑用量的增加。順磁性藥物和超順磁性氧化鐵納米粒子（SPIONs）是應對這一問題的主要造影劑，這些藥物可以加速T₁和T₂的馳豫率以增強局部造影，從而提高MRI的靈敏度和活體成像的精確度。然而這兩類藥物均具有毒性，在一定程度上限制了其在人體上的應用。

對于小分子順磁性藥物來說，其往往容易被迅速清除出體外，因此很難得到成像位點高分辨圖像。而具有生物相容性的納米粒子T₁造影劑具有形貌可調、循環時間長等特點，可以優化成像過程。如Gd(Ⅲ)-納米金剛石偶聯物能夠在減少Gd劑量的同時增強造影效果。而作為T₂造影劑，SPIONs能夠建立起局部擾動的偶極場（dipolar field）來顯著縮短周圍組織的質子馳豫，特定形貌的SPIONs還能展現出超高的橫向馳豫率從而提高MRI對早期癌癥檢測的靈敏度。然而由于磁敏感偽影效應，從血管等周邊組織的磁共振信號中辨別出氧化鐵的信號依然是一個需要克服的問題。通過構筑合理的核殼結構或者橋聯納米粒子，順磁性藥物和SPIONs的結合可以實現T₁/T₂的雙模式造影成像，通過雙重確認來減少偽影對成像的干擾。

除了單一的MRI造影之外，能夠對腫瘤微環境變化進行響應的“智能”納米粒子可以實現對治療藥物和造影劑的同時負載。這其中最普遍的觸發物包括pH值、溫度、氧化還原反應等等。比如說帶有叔胺的氟化聚合物膠束在腫瘤酸性微環境中發生質子化作用造成膠束解離實現¹⁹F-MRI/核磁共振譜信號活化。

圖3 用于超靈敏T₁MRI以及高效癌癥靶向藥物遞送的多功能非對稱聚合物囊泡

2.3 成像放射性標記（Imaging Radiolabels）

近年來，納米粒子放射性標記的發展也是十分迅速。DOTA等螯合劑被普遍用來標記用于診斷的諸如Ga等陽電子發射器（positron emitters）或者是用于治療的beta發射器。實際上，放射性標記非常適合于生物分布研究。γ發射幾乎不被組織吸收，其放射性與所處環境無關，不會造成顯著的淬滅效應。放射性標記的另一個優勢是實現不同γ發射能量的多路讀出，以便于多組分納米粒子的體內分布記錄。

2.4 熒光成像（Fluorescence Imaging）

熒光是一種非常有效的成像模式，因為探針被激發后的發光現象可以被肉眼觀察或者可在光學顯微鏡中得到高分辨的圖像。然而許多傳統的有機熒光分子會引起聚集熒光淬滅（ACQ）效應，嚴重限制了熒光成像的局部化應用。而聚集誘導發光（AIE）則剛好相反，聚集效應的增加反而能產生更強的熒光信號。具備這種效應的納米聚集體（AIE點）不會發生光漂白（photobleaching）現象，可以為高質量生物成像的建立提供充分的時間，因此非常適合于癌癥轉移的長期追蹤監測、藥物遞送/釋放以及干細胞治療。除此之外，熒光半導體量子點、稀土納米磷光劑、碳點以及納米金剛石等都是熒光成像的研究熱點。

圖4 AIE生物探針監測細胞凋亡過程

3.實驗室診斷（“高通量篩選”）

3.1 基于熒光讀出的篩選

量子點是蛋白質和核酸分析過程中常用的熒光標記物。其中基于量子點的熒光偏振分析（fluorescence polarization assay）可用來篩選抗原表位（antigen surface epitopes）。量子點被用來標記多肽的N末端，通過分析多肽與標準抗體的結合和識別來鑒定人工合成多肽的抗原性。量子點的另一個應用則是多路探測。在這一應用中，吸收了量子點的微珠（microbeads）根據量子點的吸收數目與尺寸可以發射不同波長的光，從而實現編碼功能。除了作為被動標記，熒光分子還能在胞內分析中實現主動傳感檢測。發光納米粒子的功能化及其被細胞吸收為實現多樣化細胞成像提供了可能。比如功能化的量子點可以對特定的細胞環境或者細胞標志物諸如pH、有氧/無氧條件以及活性氧簇等進行響應，從而可以作為光學生物傳感器的發光部件。然而量子點在細胞內具有潛在毒性，因此有研究利用碳點代替量子點，可以實現基于熒光共振能量轉移原理的胞內pH以及離子檢測。

圖5 碳點傳感器檢測胞內鋅離子

3.2 基于表面等離子體共振的篩選

等離子體納米粒子也可以作為光學讀出的元件，特別是在比色響應的應用上。金納米粒子的聚集致使最大吸收峰紅移，而通過分析物分子與金納米粒子表面的結合，這種聚集效應可以得以實現，這一現象已經普遍應用于DNA的檢測。此外，納米粒子的表面等離子體共振也可以用于等離子體驅動的熱學傳感檢測。而手性等離子體技術（chiroplasmonic method）則是具備高靈敏度和多樣性的新型檢測技術。這種技術是基于高度極化（polarizable）金屬納米粒子所具有的巨大偏振旋轉（polarization rotation）特征，這些結構中的手性光學效應比有機小分子高出幾個數量級。與等離子體耦合或者拉曼散射不同，納米粒子組裝體中的偏振旋轉是源于非對稱納米結構與電磁場的相互作用而非所謂“熱點（hot spots）”或者等離子體耦合的形成。而正是這一機制區別，使得對長鏈DNA和巨大蛋白質的檢測得以實現。

3.3 基于表面增強拉曼散射的篩選

表面增強拉曼散射（SERS）是另一類納米粒子基的分子檢測。由于納米材料中的等離激元激發可以產生電磁場，有利于超靈敏分子光譜學的實現。特別是化學受體的的使用，化學受體在與分析物的反應前后的譜學變化使得SERS成為有效的診斷工具。而一些具備大SERS作用截面（cross section）的分子被等離子體納米粒子標記后可以產生高強度信號，適于SERS的診斷和生物成像應用。SERS納米粒子可被用于體外檢測藥物、蛋白質、疾病代謝物以及監測體內無機物小分子如氮氧化物等。最近的研究還將SERS納米粒子標簽用于血液樣品中檢測腫瘤循環細胞以及心血管疾病蛋白質標記物。

圖6 基于SERS的各種生物檢測

3.4 基于電子讀出的篩選

納米線是可以在血液、唾液以及尿液中檢測疾病生物標志物并可以將檢測活動轉變為電信號的新型生物傳感器。這其中半導體納米線場效應管就是利用了對表面結合活動非常靈敏的納米線作為感測元件，而這一靈敏度即來自于結合位點與納米線載流子的近距關系。不僅如此，金納米顆粒、量子點、生物大分子甚至是細胞都能作為傳感器，將結合活動轉變為電信號輸出。

3.5 生物力學分析

細胞的力學性能也能作為用于診斷和治療用途的納米工具的設計依據。在亞細胞和細胞水平，許多生物物理性質最近被作為疾病發展過程中的細胞病理學和生理學指標。例如細胞遷移行為就可以通過移除在由金納米顆粒或者量子點涂覆的基質上留下的粘連細胞的痕跡來進行追蹤。不僅如此，通過細胞牽引力顯微鏡（cell-traction-force microscopy）可以精確測量粘連細胞在基質上施加的力。

4.體內治療（“基于納米粒子的遞送”）

4.1 作為抗癌藥物的納米粒子

實體瘤藥物遞送通常包括被稱為CAPIR級聯過程的五個步驟——血液循環（C）、腫瘤區域的聚集（A）和滲透（P）、細胞內化（I）以及胞內藥物釋放（R）。因此全局的治療效力由各個步驟的效力決定。相應地，納米藥物也應該具備所謂“2R2SP”性質，即藥物存留vs釋放（2R）、表面隱身vs粘性（2S）以及腫瘤滲透（P）。其中2R意味著納米粒子在血管和腫瘤組織輸運過程中要盡可能的保留藥物并避免其突釋，而在細胞內又要被有效地釋放。同樣地，2S要求納米粒子表面在血液循環過程中保持隱身性并在靠近腫瘤細胞時展現出足以發生細胞吸收的粘性。最后，為了到達遠端腫瘤細胞，納米藥物還要在腫瘤組織中具有良好的滲透性。在眾多材料中，枝狀核-脂質體殼層納米組裝體就是詮釋2R2SP的經典納米藥物。這一納米復合材料在體內到達腫瘤時通過脫落部分結構滲透腫瘤并在隨后通過CAPIR過程對腫瘤細胞進行打擊殺傷。

圖7 靶向癌癥藥物遞送中的CAPIR級聯過程

4.2 納米粒子遞送工具

由于可以被動或者主動靶向腫瘤組織，載藥納米粒子遞送工具一直是研究的熱點。而脂質體以其臨床轉化成就而被認為是最先進的遞送工具之一。然而脂質體自身存在著對親脂性藥物負載量低以及在生理環境中不穩定等缺點。而聚合物膠束相對來說則可以提高藥物的血液循環時間，而且目前基于PEG-PAA的嵌段共聚物膠束已經在亞洲和北美進入了臨床轉化階段。然而這些工具的合成均需在實驗室中完成，而外泌體（exosomes）作為細胞分泌的內源性物質，具有天然的納米尺寸囊泡結構。通過傳遞諸如miRNA之類的物質，外泌體在細胞或者組織間起著促進交流的功能。因此，外泌體也被認為是極具潛力的納米藥物載體。

納米載體并不局限于囊泡（vesicles）形式，還存在著水溶性聚合物、樹枝狀大分子以及多糖類等遞送工具。擁有隨機線圈構象的水溶性聚合物是抗癌藥物的有效載體，如利用可逆加成-斷裂鏈轉移共聚反應合成的骨架可降解HPMA共聚物-藥物偶聯物被證明可以高效治療實體瘤。樹枝狀大分子也是一種聚合物納米粒子。但是這種材料近乎具備單分散性，同時有定義明確的結構和組分，更重要的是它的親水性質，不像脂質體或者聚合物膠束擁有臨界膠束濃度。而諸如殼聚糖等多糖納米粒子則非常適合制備口服藥物

諸如蛋白質和RNA等生物大分子也是一類具有應用價值的藥物載體。血清白蛋白同時擁有羧基和氨基，可以通過調整兩種基團的比例來改變白蛋白的所帶電荷，以此來攜帶核酸等生物大分子用于基因治療。與蛋白質載體相似，RNA納米技術也是新興的藥物遞送平臺。這種平臺的結構設計具備高度的熱動力學穩定性，即可以作為遞送工具也可以作為藥物治療劑。

碳基納米材料和其他無機納米顆粒也經常用于藥物遞送的研究。納米金剛石的粒徑在5nm左右，同時擁有巨大的表面積和可調的表面化學性質，以此具備獨特的光學、機械和熱力學性能。合理的表面改性可以增強藥物的吸收和化學結合，有利于藥物的持續釋放和觸發釋放。類似地，諸如介孔二氧化硅納米粒子（MSNPs）等無機納米材料也常常被用來作為藥物遞送工具。MSNPs可以用來解決藥物遞送過程中可能存在的基質屏障問題。因為MSNPs可以搭載小分子抑制劑，在酸性條件下抑制劑在腫瘤基質中快速釋放，可以暫時性地打開血管，為藥物遞送到腫瘤區域提供了可能。

圖8 聚合物-脂質雜化納米粒子的微流控平臺制備

4.3 靶向

通過血管輸送或者表面配體的分子識別，納米粒子可以被動或者主動地在腫瘤區域聚集。研究人員根據病毒、轉運蛋白以及它們與細胞膜的作用原理實際了具有“隱性與粘性（stealthy and sticky）”的納米粒子。具有隱身外殼的納米粒子可以增強循環時間并加強在實體瘤區域的富集，而到達腫瘤區域后隱身外殼響應性釋放，隱性轉變為粘性。除了被動靶向以外，利用配體或者物理行為可以實現納米粒子的主動靶向功能。其中RGD是常用的靶向配體之一，而磁性納米顆粒在外源性磁場作用下也可以主動靶向目標腫瘤區域。

4.4 穿越生物屏障遞送大分子生物藥劑

多肽以及多聚核酸等大分子生物藥劑在治療疾病領域的應用也變得越來越廣泛，然而這類藥劑的尺寸和自身復雜性嚴重影響著它們的安全性和治療效力，而且它們對細胞膜和上皮組織等生物屏障的穿透也十分有限。納米粒子負載這類藥劑并通過非侵入性方式輸送到體內，不僅可以改善病癥，還可以通過調節內分泌等行為預防疾病。

4.5 刺激響應性釋放

控釋系統可以通過調整藥物釋放速率來減少藥物毒性。比如說，含有對pH敏感基團的聚合物在腫瘤微環境中會發生質子化和去質子化過程，能夠打破納米載體的親疏水平衡釋放藥物，或者通過破壞化學鍵也能致使載體降解釋放藥物。氧化還原電勢是一種新興的胞內刺激模式。正常組織和腫瘤組織之間存在著巨大的谷胱甘肽（GSH）濃度梯度，含有二硫鍵的載體對其進行響應可以用于胞內的藥物和基因遞送。此外，酶也是一種強力的刺激物。在諸如癌癥及炎癥等病理環境中，基質金屬蛋白酶、磷脂酶等的局部濃度會顯著上升，而含有相應基底物質的載體則會在這些區域對酶進行響應從而釋放藥物分子。

圖9 納米膠囊響應腫瘤GSH/ROS釋放藥物SN38

4.6 另類遞送策略

另類遞送策略是指在同一載體中同時遞送多種抗癌藥物。化療藥物和核酸的共遞送行為已經被證明可以很好地改善腫瘤的多藥耐藥性。然而，由于小分子藥物和核酸的物化性質不同，同時遞送會影響兩種藥物的生物分布和藥物動力學。因此一些研究利用納米粒子偶聯物或者核殼結構的納米材料來作為兩種或者三種藥物的載體，實現了比較好的遞送和治療效果。

4.7 RNA調節細胞

通過遞送治療的RNA效應子來靶向蛋白質編碼的信使RNA（mRNAs）和調節非編碼RNA已經成為納米醫學的前沿課題。一般來說，遞送核酸效應分子有以下幾種策略：1.利用編碼有RNA的病毒載體；2.脂質體或者人工合成多聚物；3.與疏水性分子等進行偶聯；4.對RNA進行化學改性。

4.8 無機納米顆粒介導細胞死亡

除了作為藥物載體以外，納米顆粒直接作為高效低毒性藥物也是研究的熱點之一。比如有研究發現適當劑量的Gd@C₈₂(OH)₂₂在腫瘤小鼠模型中能夠表現出抗癌藥物的特性，而且這些材料只對腫瘤細胞有直接的毒性作用，表現出與常規藥物不同的抗癌機理。而氧化鋅納米粒子等則可以通過仿生酶抑制劑的思路來引導疾病相關蛋白的失活從而起到作為藥物的效果。

4.9 外源性刺激無機納米粒子殺死細胞

無機納米粒子可以根據外源性刺激響應消除腫瘤細胞，這其中主要包括三種治療模式分別是光動力學治療、光熱治療以及磁熱治療。光動力治療的主要影響因素包括光源、光敏劑以及氧氣。在這一療法中納米粒子可以作為光敏劑本身，也可以作為光敏劑的載體進行使用。而光熱治療是一種無藥物的治療方式，特定的納米粒子吸收波長在700-1000nm范圍內的能量并將其轉變為熱能殺死腫瘤，這種療法目前仍然是最有效的癌癥納米治療手段。同樣是利用熱殺死細胞的原理，磁性納米粒子的交變磁場中可以展現出電磁加熱現象，從而達到抑制和殺死腫瘤的效果。

圖10 利用光致發光成像評價腫瘤的光熱治療

4.10 生物降解

外源性納米粒子的多樣化發展也給人體造成了意想不到的副作用。為了最低限度地降低副作用，納米載體在靶向到目標區域并且釋放藥物之后應該被及時地清除出體內，因此材料的體內降解速率以及副產物的毒性和可降解性就變得尤為重要。目前水溶性聚合物和聚多肽是比較常見的可生物降解藥物載體，在這類材料中，分子量及分子量分布是影響藥物作用和生物相容性的重要因素，此外為了引入可生物降解的聚合物骨架也是重要的合成手段。然而更具挑戰性的是如何在體內降解和清除無機納米粒子。雖然5納米以下的粒子可不用降解而被腎清除出體內，但是尺寸更大的粒子很難通過這條途徑被清除。利用有機分子組裝無機納米粒子形成復合材料被研究證明可以被相應的酶降解而達到體內清除的目的。

5.基于實驗室的醫用材料生產（“納米技術制造可植入體”）

5.1 微納設計可植入體

納米金剛石-聚合物復合材料可以被用于修復損傷組織在內的組織工程和再生醫學領域。具有優異機械性能的納米金剛石可兼具熒光、藥物遞送等功能，可以加強可植入聚合物性能從而創造出多功能化組織工程支架。諸如PLLA的聚合物具有生物可降解性質，但機械強度低，而納米金剛石的存在則帶給復合材料類似骨頭的強度質感。

圖11 利用納米金剛石功能化的可降解聚合物作為骨固定螺釘

5.2 界面電活性組織

電學信號可以用于控制納米材料與組織之間的作用。納米線是最先用于電學連接細胞的納米構造器件，而碳納米管與神經系統的作用則更是促進了這個領域的發展。碳納米管能夠影響神經元的電學活動，基于碳納米管的基質可以極大地從電學層面影響神經元生理學。

5.3 基于細胞的生物可植入體

用于再生醫學的可植入體也可以來源于生物系統。例如干細胞可以被遞送到受傷組織用于組織缺陷的再生。然而細胞治療的主要困難來自于細胞在目標組織中的停留時間有限，針對這一問題，利用納米技術制造的基質可以對細胞的黏附行為進行控制。比如智能表面可以根據溫度變化實現親疏水的性質轉變，根據這一現象，細胞補丁（cell patches）可以從培養基質中分離出來實現移植目的。

5.4 人造器官

納米技術也可以用于輔助制造人造器官。對納米尺度結構的需求來源于細胞對自身微環境中納米結構的感知，比如細胞周邊的ECM分子可以形成納米纖維結構以此來促進細胞結構的組織并引發細胞的定向遷移和排列。正如在可植入體中所提到的，實現這種納米結構的途徑之一就是通過制備三維纖維支架。而靜電紡絲及微流控纖維制備技術是制造三維支架的新興技術。此外，自組裝多肽也可以用于形成納米纖維結構，模仿ECM分子的天然納米尺度構造。

5.5 抗菌涂層

耐抗生素細菌通過污染表面進行傳播已經成為全球性的公共衛生問題。鐵制或鋁制的醫用材料的表面的抗菌活性有限，而利用納米構造涂層改性這些表面則有可能增強抗菌活性。研究認為細菌在表面黏附的最初24小時是感染的關鍵時段，因此在該時段優化細菌的抗黏附性質是關鍵。而層層自組裝形成的多層涂覆策略則可以形成多功能化的動態抗菌表面。例如多層(heparin/chitosan)₁₀?(polyvinylpyrrolidone/poly(acrylic acid))₁₀ [(HEP/CHI)₁₀?(PVP/PAA)₁₀]可以通過24小時內自上而下降解頂部的(PVP/PAA)₁₀層來對細菌進行接觸殺傷。

圖12 具備抗菌性能的聚多肽接枝殼聚糖囊泡作為抗癌藥物和鎮癇劑的載體

6.診斷和治療的體內結合（“診療”）

6.1 成像引導手術

利用被動和主動靶向藥劑實現成像引導的外科手術治療癌癥的研究闡明了兩個問題。一是大多數的腫瘤血管可利用EPR進行被動靶向；二是熒光染料可以與靶向配體偶聯實現腫瘤的特異性靶向和高對比度成像。而熒光納米粒子在成像引導應用方面也與有機熒光分子相似。通過與多肽、天然配體、抗體以及小分子進行偶聯，靶向納米粒子光學成像探針與非靶向探針相比更具特異性和靈敏性。

6.2 藥物遞送追蹤

納米粒子可以被設計用來直接觀察藥物遞送過程，尤其是診療納米載體，既可以負載大量的藥物又具有藥物的體內追蹤和成像功能，而且這一追蹤成像方式不具侵入性并且也能在早期階段實現對治療的評價。一些聚合物納米粒子如PEI等具有相對較弱的熒光性質，負載藥物后可以展現出可調的多色熒光性能。而鐵磁性納米簇和第二代光動力學藥物也能實現MRI成像和藥物遞送的雙功能。

6.3 納米粒子標記干細胞用于靶向成像和治療

干細胞納米技術是一門新興的交叉學科，納米技術和納米材料在干細胞研究中的應用具有解決干細胞研究難題的潛在能力。其中一項頗具意義的應用就是從骨髓間充質干細胞（MSCs）中生成誘導多能干細胞（iPSC）用于再生醫學，轉錄因子以及siRNA等帶負電的核酸與陽離子化的納米粒子結合可以提高重組效率。此外，由于樹突細胞（DCs）在腫瘤免疫上的作用，學界開始關注如何增強腫瘤的免疫治療效力。有研究就利用樹突細胞和腫瘤細胞融合疫苗實現了靶向成像和免疫治療增強的目的。

圖13 納米粒子標記MSCs靶向胃癌細胞的體內熒光和磁共振成像

7.安全設計減少副作用

7.1 納米醫學的潛在風險

納米醫學潛在的副作用限制了其在臨床領域的轉化。因此，如何減少風險增加效益就對發展安全高效的納米醫學至關重要。首先得明白納米載體和納米藥物與體內生物行為相關的物理化學性質。這些性質包括尺寸、形狀、表面化學、親疏水性、手性、聚集能力、可降解性以及催化能力。其次，蛋白冠（protein corona）也是一個重要的考量對象。因為當納米載體和納米藥物被注射進入人體時，極易吸收血液中的蛋白質形成蛋白質冠，而這一行為又會進一步影響到納米粒子的分布和輸運。再次，網狀內皮系統（RES）中的細胞能夠快速吸收納米藥物，導致這些藥物在肝和脾臟的高度富集，進而損傷人體正常組織和器官，這是目前納米醫學亟待解決的問題。

7.2 安全設計方法

對新型納米診療劑發展的重要考量在于解決設計平臺的內生性安全問題。首先，材料組分的選擇應在FDA的認證名單中進行，并且這些組分最好還具有可降解性不會導致生物聚集和生物抵抗性。而納米材料的一些固有性質如高陽離子密度、高表面活性以及毒性金屬離子的泄漏等都是需要慎重考慮的問題。多參數高通量篩選可以識別納米材料對于靶向組織細胞的潛在效應，從而改善材料的細胞毒性、膜破壞作用等副作用。

7.3 臨床轉化的挑戰

不管是為了社會進步還是病人的健康，納米技術都面臨著需要在工業轉化階段與臨床轉化中取得顯著成效的要求。然而僅僅是臨床轉化和高治療成效是遠遠不夠的，納米醫學必須同時滿足高治療效力、材料賦形功能（material excipientability）以及擴大化生產三大要求。雖然疾病動物模型的治療效力研究取得了不少的突破，但是由于人類的生理環境在許多層面上與小動物依然有截然不同的性質，因此人體層面的治療效力往往非常缺乏，這一點在癌癥上體現得特別明顯。另外，由于納米載體在應用中往往具有賦形劑的作用，因此其材料毒性的研究將直接關系到納米藥物的安全性問題。最后，對于藥物工業來說，缺乏監管所需的標準明晰的流程也制約了納米醫學的發展。納米藥物結構變得越復雜，與產品品質相關的參數也會變得越來越多，使得流水線化生產變得更加困難。

圖14 納米醫學轉化的基本要求

【總結】

納米醫學領域目前所取得的進步大部分都集中于癌癥的診斷和治療上，然而隨著研究范圍向抗生素耐藥性以及人造器官等其他醫學難題擴展，這一不平衡現象在未來應該會有所改善。盡管納米醫學的發展為疑難雜癥的治療提供了新的可能，對納米材料在活體中的行為研究依然是任重而道遠的。不過由于基礎研究在這些問題上的持續關注，人們離解決問題并實現真正的納米醫學治療將會越來越近。

文獻鏈接：Diverse Applications of Nanomedicine(ACS Nano, 2017, DOI: 10.1021/acsnano.6b06040)

本文由材料人編輯部生物材料組nanoCJ提供，材料牛編輯整理。

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