陳小元&Juyoung Yoon教授AM最新綜述：刺激驅動型的轉化診療制劑用于腫瘤多模式成像和治療

【引言】

生物信息學、基因組學、蛋白組學和代謝組學的進步促進了新型抗癌藥物的開發。診療學將診斷和治療系統性的結合，因在精準治療上的優秀表現而備受關注。因此，美國國立衛生研究院的陳小元教授(通訊作者)和韓國梨花女子大學的Juyoung Yoon教授(通訊作者)等人在著名材料類期刊Advanced Materials上發表了題為“Cancer-Associated, Stimuli-Driven, Turn on Theranostics for Multimodality Imaging and Therapy”的綜述文章。該綜述重點關注刺激響應在診療上的應用，不僅闡述了診斷和治療應用于診療藥物的基本原理，還討論了刺激響應診療藥物轉化的方法。

綜述導覽圖

1 前言

癌癥是威脅生命的重大疾病之一。美國癌癥學會預測2016年美國新癌癥病例數和死亡人數分別是1685210和595690。過去幾十年，癌癥診斷治療領域的新技術持續降低癌癥死亡率。然而目前的策略并不適用于精準治療和個性化給藥。個性化治療的目的是使療效最大化、副作用最小化。查明病人的基因信息并進行診斷，及時進行治療是實現個性化治療的一種方法。診斷和治療相結合的方法，可以提高藥動學，降低副作用，實時監控治療后效果，是個性化治療的有效途徑。

成像介導的診療目前研究較多。成像介導的診療需要考慮以下幾個問題：首先，成像和治療作用要整合到一個診療制劑中，目的是為了縮短診斷和治療的時間差，便于預后的實時監測；第二，診療制劑的材料要有生物相容性、無毒；第三，診療制劑要選擇性蓄積到腫瘤部位，提高診療效率。目前常用的方法有連接配體，配體特異性與腫瘤表面過表達的受體結合，實現主動靶向。另一個方法是通過滲透和滯留效應(EPR)實現被動靶向；第四，診療制劑要同時具備治療和診斷效果；第五，轉化策略是行之有效的，在成像時可以減弱背景，提高信噪比。

2 多模式成像和癌癥治療

2.1 多模式成像

體內成像技術應用于腫瘤診斷和腫瘤異質性的鑒定，持續監測病人的病理狀態。光學成像(FLI)、超聲成像(US)、核磁成像(MRI)、電腦斷層掃描(CT)、單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)、正電子發射斷層掃描(PET)等幾種成像手段已應用于臨床和臨床前研究。本部分主要介紹這些成像模式的優缺點及應用（見下表）。

圖1 成像模式概述

2.2 多模式癌癥治療

外科手術、化療、放射治療廣泛應用于臨床治療。外科手術對于易探測和易識別的實體瘤是直接有效的，對于很小很難辨別的實體瘤及轉移瘤無效。聯合治療可以提高治療效果，如外科手術與化療聯合、外科手術與放射治療聯合等。本部分主要介紹化療(CHT)、基因治療(GT)、放射治療(RT)、光動力治療(PDT)和光熱治療(PTT)的特點及存在的挑戰。

目前化療藥物遞送系統多是通過主動和被動靶向增強療效。除此之外，很多研究集中在優化粒徑、表面電荷、表面化學，利用刺激響應控制藥物釋放，目的都是使藥物特異性的輸送到腫瘤部位。基因治療是遞送基因到腫瘤部位。核酸容易在血液循環中被降解，而且核酸的負電性使其很難輸送到腫瘤部位。病毒載體具有很好的轉染效果，然而病毒載體易引起免疫反應和突變。陽離子聚合物等非病毒載體也用于基因遞送，雖然免疫反應大大降低，但是易被清除、毒性大、轉染效率低。放射治療用高能量的射線遞送放射性核素到腫瘤細胞。相比于外部射線，內部放射治療需要核素靶向蓄積到腫瘤部位，減小非特異性毒性。光熱和光動力治療是將光能轉化為化學能和熱能，進而殺死細胞。光動力是通過產生活性氧誘導細胞凋亡，激活抗腫瘤免疫反應。但是光敏劑通常水溶性較差。光熱治療，如金納米粒、銀納米粒、碳納米管都具有較高的光熱轉換效率，靶向蓄積仍是主要問題。

?3 刺激響應驅動的轉化診療制劑實例

3.1 特異性蛋白驅動

蛋白是生命體重要的必需的生物大分子。蛋白的非正常表達通常會引發疾病。腫瘤細胞和相關細胞會表達生物標志物，不同階段會表達不同的生物標志物，可提供多樣化的臨床用途。靶蛋白通過親和標記、特異性肽段識別、靜電吸附、疏水相互作用可以激活抗腫瘤效果并產生可視化信號。酶具有生物催化、多樣性等特點，涉及5000多個生化過程。因此，酶分子是很有前景的診療制劑的靶標。本部分主要介紹了酶及特異性蛋白激活的診療制劑的最新進展，包括組織蛋白酶B、透明質酸酶、基質金屬蛋白酶、醌氧化還原酶、蛋白酪氨酸激酶和半胱氨酸蛋白酶等（見下表）。

圖2 蛋白驅動的轉化診斷制劑

圖3 透明質酸酶驅動的轉化診斷制劑

圖4 金屬基質蛋白酶14敏感的納米顆粒用于近紅外成像和光聲成像介導的光熱治療

3.2 mRNA驅動

信使RNA(mRNA)是轉錄過程中攜帶部分遺傳信息的單鏈核糖核酸。一些mRNA與疾病相關，因此可以作為癌癥診斷的可靠生物標志物。目前mRNA靶向的診療制劑是將分子信標與熒光分子、金納米粒、量子點或其他材料連接，用于mRNA的檢測和腫瘤特異性治療。下表總結了近幾年報道的mRNA驅動的轉化診療制劑。

圖5 mRNA驅動的轉化診療制劑

圖6 mRNA觸發的介孔硅包覆的金納米粒診療體系

3.3?活性氧驅動

活性氧，如過氧化氫、羥自由基、超氧離子、次氯酸、過氧亞硝基等都具有較高的化學活性。生物體不斷的產生活性氧，并通過氧化應激消除。因此，在正常生理條件下，活性氧處于低水平的平衡狀態，但是活性氧參與很多重要的生理過程，包括細胞信號轉導、穩態、增殖和老化。腫瘤細胞內具有較高的活性氧水平，因此可以成為轉化診療制劑的一個靶標。下表總結了近幾年報道的活性氧驅動的轉化診療制劑。

圖7 活性氧驅動的轉化診療制劑

3.4?谷胱甘肽驅動

谷胱甘肽作為細胞保護分子參與多個細胞過程，如細胞分化、代謝、抗氧化、平衡致癌性。谷胱甘肽在抗氧化中起重要作用，通過結合活性氧，由還原態轉變成氧化態（谷胱甘肽二硫化物，GSSG），消除活性氧。GSSG被谷胱甘肽還原酶還原。谷胱甘肽缺乏或者過表達都會引起機能障礙，如腫瘤細胞內谷胱甘肽過表達。基于谷胱甘肽觸發的藥物釋放是有效的途徑。下表總結了近幾年報道的谷胱甘肽驅動的轉化診療制劑。

圖8 谷胱甘肽驅動的轉化診療制劑

圖9 含二硫鍵的診療制劑設計思路

3.5?缺氧微環境驅動

腫瘤微環境與健康組織有很多差異，其中一個是較低的氧分壓，稱之為缺氧。這是由于腫瘤組織生長較快，腫瘤組織血管生長缺陷，導致氧氣不能及時輸送到腫瘤部位。為了快速生長和增殖，腫瘤細胞利用基因不穩定性快速適應缺氧環境。另外，缺氧與細胞基質重塑、耐藥、預后差、增強轉移性有關。實時監測氧濃度不僅可以有效診斷，還可以用于診療效果評價。下表總結了近幾年報道的缺氧微環境驅動的轉化診療制劑。

圖10 缺氧微環境驅動的轉化診療制劑

圖11 光和缺氧環境響應的藥物遞送系統

3.6?酸性微環境驅動

腫瘤微環境另一個標志性差異是弱酸性。腫瘤組織細胞外基質的pH為6.5-6.9，低于正常組織（7.2-7.4）。這是腫瘤細胞增強糖酵解，提高質子泵活性，產生的大量乳酸導致。弱酸條件下，產生可視化信號并增強診療活性是腫瘤特異性成像和治療的途徑之一。下表總結了近幾年報道的酸性微環境驅動的轉化診療制劑。這些策略大部分基于氨基質子化、酸敏感的腙鍵連接橋、酸敏感的無機材料。

圖12?酸性微環境驅動的轉化診療制劑

圖13 酸敏感的阿霉素高分子前藥包載NIR825實現光熱化療聯合治療

圖14 酸敏感的層狀氫氧化物診療系統

【總結與展望】

過去五年，很多刺激驅動型的轉化診療制劑被開發。利用腫瘤組織和正常組織的差異，包括酶和非酶蛋白的表達、谷胱甘肽的表達，mRNA、活性氧水平，微環境弱酸性使這些診療制劑具有特異性和有效性。固有的熒光、超聲波、磁場或其他可視化信號可以激活診療制劑，實現診斷和體內成像介導的腫瘤治療。

值得一提的是大多數診療制劑仍在開發階段，人體安全性有待驗證。這些有潛力的診療制劑的體內清除需要深入研究。為了提高臨床轉化的可能性，需要考慮以下幾個方面：第一，不同成像模式的聯合應用是有必要的，如MRI/PET、FLI/MRI、PET/CT。每種成像模式都有優缺點，不同模式之間可以互補。同樣，治療模式的聯合應用也可以提高療效。第二，很多簡單有效的診療制劑都包含很少的組分，有的甚至是單組份的，一種組分擁有多重作用。這樣更有利于轉化。很多多模式的診療制劑具有幾個組分，這樣的制劑合成步驟繁瑣，具有潛在的毒性。最后，材料的生物相容性是要考慮在內的，可降解的有機材料和天然生物材料比不可降解的無機材料更有優勢。由于傳統腫瘤治療的缺陷，多模式成像介導的治療為個性化醫療提供切實可行的辦法。

文獻連接：Cancer-Associated, Stimuli-Driven, Turn on Theranostics for Multimodality Imaging and Therapy (Adv. Mater. 2017, DOI: 10.1002/adma.201606857)

本文由材料人生物材料組在河之舟供稿，材料牛編輯整理。

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