陳小元Nature子刊最新綜述：反思癌癥納米診療技術
【引言】
目前，越來越多的納米顆粒同時具備診斷與治療的功能，將診斷和治療系統性的結合，對于個體化治療有很好的應用前景。最近，美國國立衛生研究院的陳小元教授(通訊作者)和佐治亞大學的Xie?Jin助理教授(共同通訊)等人在著名期刊Nature Reviews Materials上發表了題為“Rethinking cancer nanotheranostics”的綜述文章。該綜述對目前癌癥診療技術進行整理并深刻反思，不僅闡述了癌癥納米診療技術的基本原理，還討論了目前存在的挑戰和未來的機遇。
綜述導覽圖
1 前言
癌癥治療最佳的方法是遞送正確的藥物到靶部位，而且能有效實現藥物的控制釋放，最小化全身毒性。但是由于病人個體以及腫瘤之間的差異，這個目標是很難實現的。單一的制劑已經不能滿足當前的需求，診斷和治療相結合，設計與癌癥亞類相匹配的診療制劑是個性化治療的有效途徑。納米技術是非常有前景的方法之一，過去幾十年來，科研工作者做了大量的工作，產生了大批優秀的納米制劑。例如將成像功能整合到納米制劑中，不僅可以實現個體化治療，還可以實時非侵入地監控納米顆粒的遞送。納米診療制劑是整合成像、生物標記、治療等多種手段，將診斷與治療相結合的新型遞送系統（圖1）。納米診療制劑的發展見圖2。
圖1 傳統的納米診療制劑
圖2 納米診療制劑的發展
這篇綜述闡述了納米診療制劑的基本原理，回顧了納米診療制劑的發展及現狀，如免疫納米診療制劑。文中重點關注了對臨床治療具有潛力的方法，如病人分級、鑒別腫瘤亞型、追蹤藥物釋放、腫瘤滲透；成像介導的治療；監控治療效果。除此之外，文中還總結了目前存在的挑戰和未來的機遇，如全面的個體化腫瘤特征、理解并預測納米顆粒與腫瘤之間的相互作用。許多研究仍在起步階段，但是對于藥物研究與開發、臨床腫瘤學具有很大潛力。
2 重要的概念及現狀
2.1 病人分級管理
常見的納米顆粒見圖3，它們有相似的組成但有不同的粒徑和形態。同種動物模型，需要根據腫瘤攝取情況優化納米顆粒的形態。不同腫瘤類型的病人注射同一種納米診療制劑是不合理的。利用碘標記的脂質體追蹤小鼠乳腺癌腫瘤細胞攝取的情況，可以將小鼠分為良性和不良預后組，然后分別注射阿霉素脂質體。治療效果與分類具有良好的相關性。良好預后組腫瘤生長明顯得到抑制。這說明即使是人工移植瘤，腫瘤之間的差異對治療效果都有很大的影響。腫瘤異質性越來越受到重視，應該鼓勵在納米診療制劑開發過程中考慮這個因素的影響。
圖3 常見的納米顆粒
2.2?監控腫瘤內藥物分布
在納米顆粒的研究中，腫瘤攝取是很重要的衡量指標，但也存在很多問題。腫瘤內納米顆粒的分布是不均一的，影響其的主要因素有間質壓、血流、擴散和基質厚度（圖4）。納米顆粒很難滲透進入腫瘤內部，尤其是乏氧的、壞死的腫瘤部位。這些部位傾向形成腫瘤干細胞，易于復發。由于納米顆粒在腫瘤內部的分布差異會導致治療效果不同。在臨床前研究中可以通過體內熒光顯微鏡觀察攝取情況，例如研究溫敏型阿霉素脂質體在腫瘤內部的蓄積和藥物釋放。在臨床研究中，取而代之的是核磁共振成像。用于監控藥物釋放的納米顆粒見圖5。成像對于需要外源性刺激觸發釋放藥物的納米顆粒尤為重要，如超聲、光照射、X射線，施加外源性刺激的時間會影響瘤內的藥物分布。
圖4 影響納米顆粒在瘤內轉運過程的因素
圖5 用于監控藥物釋放的納米診療制劑
2.3?成像介導的局部治療
用于局部治療的納米顆粒，如光熱治療、光動力治療，有很多優勢，包括較低的全身毒性、無誘導抗性、較好的腫瘤選擇性。與化療藥物遞送不同，光熱治療與光動力治療主要受激光照射控制，而不是納米顆粒的分布。但是監控納米顆粒在腫瘤部位的蓄積同樣很重要，因為可以由此決定激光照射的時間和間隔，實現最佳的治療效果。但是在大多數光熱、光動力治療納米顆粒中，成像和治療是分開的，而不是一個有機的整體。另一個問題是，由于激光照射深度有限，光熱、光動力治療對接近皮膚表層的、內鏡易檢查到的和器官表面的腫瘤具有很好的應用前景。因此要在相關的動物模型上評價光熱、光動力納米制劑，要與臨床實際情況相結合，使腫瘤周圍的正常組織傷害最小。
2.4?監控治療效果
治療后所產生的反應監測在目前的納米醫學中頻繁出現。基本原理是每個治療周期結束后快速進行預后，可以及時的調整治療方案。臨床前研究中，腫瘤通常是皮下移植的，大小可以通過卡尺快速測量。移植到內臟的腫瘤可以通過熒光、生物發光、核磁成像等檢測。但是，這些技術在臨床中是很難實現的。因此許多科研工作者建議將成像功能整合到納米顆粒中，實現治療效果的監測。但是綜合目前的研究成果，用獨立的診斷方法比整合到納米顆粒中更現實。這絕不違背之前的理念，相反研究者應該打破納米診療制劑必須同時攜帶診斷和治療功能的傳統觀念。已有幾個成功的案例用于早期的預后，具有一定精準度。
3?挑戰和新機遇
3.1?腫瘤內血管密度的變化
高血管密度是腫瘤組織的特征，也是滲透和滯留效應的關鍵因素，但是腫瘤組織的血管密度仍有很大差異。如，鱗狀上皮癌每個顯微鏡視野僅有14.8個血管，大腸癌卻有145個。分析腫瘤血管密度的差異可以為預測納米顆粒蓄積情況提供有價值的參考。血管密度可以通過計算機斷層掃描、核磁共振成像、超聲成像評價。同樣，也要考慮腫瘤血管泄露程度的不同。在臨床前研究中，通常用伊文思藍染色評價腫瘤血管泄露情況。這是組織學的方法，臨床應用很受限制。臨床中可以用動態對比增強核磁造影評價血管泄露情況。為了辨別血管密度對泄露的影響，研究者最好開發出一組組成相似、粒徑不同的納米探針，同時也可以優化納米顆粒。
3.2?設計納米顆粒優化攝取
在很多研究中，將納米顆粒在腫瘤部位的泄露作為遞送的終點。因此，目前的研究方向是闡明納米顆粒的物理化學性質與循環次數的關系。但是腫瘤部位的泄露并不是納米顆粒轉運的終點。為了提高治療效果，納米顆粒需要分布到整個腫瘤組織，但這是不容易實現的。表1總結了增強納米顆粒灌注和滯留的設計原理。
表1?增強納米顆粒灌注和滯留的設計原理及調節腫瘤微環境的方法
3.3?增強滲透和滯留效應
前文提到，較低的微小血管滲透性、較高的間質壓等因素都會降低納米顆粒的遞送效率。選擇合適的處方及靶向策略可以提高遞送效率，在很多研究中通過人為調節腫瘤微環境增強納米顆粒的滲透，方法見表1。除此之外，還有很多其他的方法，如利用光熱和放射能量、對流增強遞送。雖然有很好的前景，但仍然需要評價這些手段的副作用，包括對正常組織的毒性和循環栓塞。以上方法對滲透和滯留的增強是短暫的，因此研究者要明確治療窗對成像的影響，這可以幫助人們推斷注射的最優時間間隔，并且對于診斷和治療的結合也是至關重要的。
3.4?治療效果與全身毒性
納米治療的前提是增強治療效果、降低正常組織毒性。雖然大多數研究集中在前者，后者也同樣重要。過去幾十年的納米醫學文獻幾乎全部是遞送注射給藥的納米顆粒到實體腫瘤。但是腫瘤遞送效率不是治療效果的唯一因素，也不是調整處方的唯一指標。降低藥物毒性和副作用與增強腫瘤攝取效率同樣重要。因此研究者不應該只看腫瘤部位的絕對蓄積數量，還要考察相對正常組織，腫瘤部位的蓄積量。由于病人之間的異質性，納米診療制劑的個體化治療希望使治療效果最優、毒性最小。
3.5?納米診療技術用于癌癥免疫治療
癌癥免疫治療通過免疫系統治療癌癥，診斷和預后可以實現腫瘤診斷、病人分級、治療效果監測。與傳統的化療診斷治療制劑不同，免疫診斷治療制劑可以靶向周邊的淋巴細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞或者腫瘤細胞。因此免疫診斷治療制劑是診斷和治療分開的一個例子。亞單位疫苗發展受半衰期的限制很明顯，油包水型乳劑可以延長疫苗的半衰期和潛在的免疫原性，但是T細胞效應會使效果大大降低。納米疫苗可以穿透組織屏障，同時遞送抗原和佐劑，有效的遞送疫苗到抗原遞呈細胞。同時，遞送信使RNA到抗原遞呈細胞既是挑戰也是機遇。
【總結與展望】
癌癥納米醫學在過去二十年快速發展，有些納米制劑實現了工業化生產并成功完成臨床轉化。如今，隨著個體化治療理念的普及，現代納米醫學更加關注腫瘤異質性和適合病人的個體化治療方案。納米診療制劑在這方面有其獨特的優勢，具有很好的應用前景。但是更重要的是研究者要打破傳統觀念，尋找更加高效的治療方法。比如，物理集成的診斷和治療納米顆粒在一些應用上有一定優勢。
除了遞送傳統化療藥物，也可以利用納米載體遞送免疫制劑。免疫治療可以誘導持久的和全身的抗腫瘤免疫反應，尤其對轉移性腫瘤有很好的效果。很多免疫治療制劑可以有效的遞送到靶組織，提高療效，降低副作用。雖然納米診療制劑有很大潛力，但在臨床轉化過程中仍有很多困難。人們應該深刻理解納米顆粒與腫瘤之間的相互作用、診斷與治療之間的配合，更多地關注納米制劑的工業化生產、長期毒性、監管方案。這樣，才能實現有效的個體化治療。
文獻連接：Rethinking cancer nanotheranostics (Nat. Rev. Mater., 2017, DOI: 10.1038/natrevmats.2017.24)
本文由材料人生物材料組在河之舟供稿，材料牛編輯整理。
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