重磅！蘇州大學劉莊課題組Advanced Materials最新綜述：新興的納米技術和用于癌癥放射治療的先進材料
【引言】
癌癥仍然是全世界人類死亡的主要原因之一。盡管近年來癌癥生物學，腫瘤學，外科技術取得了巨大進步，同時外部放射治療（EBRT）和內部放射性同位素治療（RIT）在內的放射治療（RT）已廣泛用于臨床癌癥治療。然而，RT期間通常需要高劑量的電離輻射，這導致與腫瘤相鄰的正常組織的嚴重損傷。同時，RT功效受到不同機制的限制。隨著納米技術的發展，人們對使用納米醫學策略來增強腫瘤的輻射反應有很大的興趣。吸收輻射線的納米材料可用作放射敏化劑在腫瘤內沉積輻射能量并促進治療功效。納米載體能夠將治療性放射性同位素輸送到內部RIT的腫瘤或協同組合化學放療的化學治療藥物，通過各種納米醫學方法進行調節腫瘤微環境，克服與缺氧相關的耐輻射性。最近，蘇州大學劉莊課題組在Advanced Materials上發表了最新綜述：Emerging Nanotechnology and Advanced Materials for Cancer Radiation Therapy。總結了納米醫學在RT癌治療中的應用，并特別關注了癌癥RT先進材料的最新進展。
綜述導覽圖
1 納米材料作為放射敏化劑用于放射治療
在癌癥RT中，高Z材料是誘導輻射劑量的增強效應納米材料，例如，貴金屬納米顆粒已顯示出提高RT功效的能力，因為它們能將離子化能量集中在腫瘤中。迄今為止，已有許多種納米顆粒被用作放射增敏劑來增強放射治療。
圖1 X射線與高Z元素材料納米粒子的相互作用
1.1?高Z元素放射敏化的機理
物體被X射線照射時，可能會發生各種物理過程，包括瑞利散射，光電效應，康普頓散射等。在瑞利散射（彈性）中，X射線光子具有可忽略能量的整個原子轉移并沉積在組織中，因此瑞利散射對治療沒有任何益處。對于光電效應，在入射光子（X射線）的激發下，電子可以從原子的內殼噴射到一定距離（數百μm），并對附近的組織造成損害。光電效應與（Z/E）3正相關，其中E是入射X射線的能量，Z是物質的原子序數。由于噴射的光電子，原子中形成的空位將被來自較高軌道的電子填充。原子軌道中的電子重排將釋放作為熒光光子或俄歇電子的過量能量，后者通過更短的距離（通常≈10nm）能夠在局部區域產生高電離效應。因此，利用俄歇效應，退出的原子必須足夠靠近目標分子。而對于康普頓散射（非彈性相互作用），入射的X射線光子的部分能量轉移到電子，然后以一定的角度從原子噴射，允許剩余較低能量的X射線的散射通過。利用上述物理過程，納米顆粒或含有高Z元素的分子已被廣泛探索為放射增敏劑，以將輻射能量集中在腫瘤內，從而增強RT引起的腫瘤損害。
1.2?金納米顆粒
金（Z=79）基納米粒子因其具有高惰性，良好的生物相容性，易于化學修飾，與含有碘的小分子相比具有較高的輸送效率已被廣泛用于放射敏化，人們也以精確控制的方式合成了具有不同尺寸和形狀的Au納米結構，探索金納米顆粒放射增感效應。在早期的研究中，Sanche等對Au納米粒子對DNA損傷的放射增敏作用進行了主要研究，發現在Au納米粒子存在的情況下，X射線照射會引起質粒DNA的突變增加。Au納米顆粒的放射增敏作用與納米顆粒尺寸，表面涂層和位置有關。Au納米顆粒在癌細胞中的這種增加的均勻分布導致輻射誘導的細胞損傷增加3倍。有報道指出，金納米顆粒的表面涂層也可能在其放射敏化能力中起一定的作用，盡管精確的物理機理可能需要進一步的澄清。
圖2 Au納米顆粒的尺寸依賴性放射敏化
（a）具有七種不同尺寸的Au納米顆粒的TEM圖像；
（b）具有不同尺寸（上）和底部的Au納米顆粒的代表性CT對比幻影圖像；
（c）各種照射劑量下，用不同大小的Au納米顆粒和甘氨酸咪納；
（d）模擬粒徑的總發射光子注量和衰減增強比。
圖3 Au納米簇用于無線電敏化
（a）顯示Au納米微球的結構示意圖；
（b）注射后24小時和23天，Au納米團簇在小鼠中的生物分布；
（c）小鼠的腫瘤生長曲線表明，Au納米簇可以有效地增加電離輻射下腫瘤的放射治療反應。
1.3?稀土納米顆粒
Z值范圍從57到71之間，氧化釓納米顆粒和稀土上轉換納米顆粒，稀土元素也被用于提高RT的功效。由于釓是高的元素（Z=64）和Gd-螯合物已經廣泛用作臨床中的MR造影劑，毒性降低和快速消除。同時通過磁共振（MR），CT和上轉換發光成像在體內輕松追蹤。研究基于Gd的納米顆粒作為潛在的放射敏化劑。
圖4 含Gd納米顆粒作為放射增敏劑
（a）顯示Gd-DTPA / CaP混合膠束用于釓中子捕獲治療的方案；
（b）AFM圖像顯示Gd-DTPA / CaP納米顆粒的形態；
（c）給予Gd-DTPA/CaP后皮下鼠結腸腺癌（C26）腫瘤生長曲線，并用熱中子照射治療1h。
1.4?其他類型含有高Z元素的納米結構
除了Au和稀土納米顆粒之外，其他高Z元素的納米顆粒如半導體顆粒，也可用于增強EBRT。例如，鉍元素在所有非輻射元素中的原子序數最高（Z=83），其光吸收系數高于Au，對于其在無線電敏化中的應用非常有利。研究者開發了用聚乙烯基吡咯烷酮作為輻射敏化劑涂覆的Bi2Se3納米板，其可以在腹膜內注射后積累到腫瘤中，并有效抑制從137Cs發射的γ輻射下的腫瘤生長。
圖5 用于增強EBRT和光動力學治療的Hf-TCPP納米級金屬有機骨架
（a）顯示Hf-TCPP NMOFs合成的示意圖以及TCPP用于光動力治療的光觸發單線態氧生成過程以及用于增強放射治療的Hf的X射線吸光度；
（b）Hf-TCPP NMOF的TEM圖像；
（c）不同組的腫瘤生長曲線顯示光動力治療與放療在體內的有效結合；
（d）注射后不同時間點的健康小鼠中Hf-TCPP的生物分布，顯示了Hf-TCPP從小鼠體內的有效清除。
1.5?納米顆粒與其他機制放射致敏作用
除了使用含有高Z元素的納米粒子進行放射增敏之外，還有其他類型的納米粒子通過不同的機制來增強RT。人們已經研究了銀納米粒子作為放射增敏劑，這不僅是由于其X射線吸光度誘導的光電或俄歇效應，Ag+離子的釋放，氧化劑捕獲電子并增加細胞內的ROS產生。據報道，殼聚糖包覆的Ag三角形納米顆粒對人非小細胞肺癌具有更好的放射增敏活性細胞，比PEG包覆Au納米顆粒的細胞氧化鐵納米粒子具有高度的生物相容性，對健康組織具有可忽略的毒性，并廣泛應用于磁共振（MR）成像，藥物遞送和磁療熱治療中。有趣的是，氧化鐵納米顆粒也顯示出X射線誘導癌細胞的放射增敏作用，釋放的Fe3+離子和氧化鐵納米顆粒的活性表面可以在X射線照射下具有很強的催化作用，在癌細胞內產生ROS，作為放射敏感劑提高RT的功效。此外，許多其他類型的無機納米結構，如TiO2納米粒子/納米管和硅納米粒子也已經表現出放射增敏作用，通過增加光電效應增強X射線下的RT，癌細胞內ROS的過度產生或其他未知機制。
2?納米材料提供放射性同位素用于內部放射性同位素治療
當放射治療同位素用于癌癥RIT時，快速消除和非特異性廣泛分布到正常組織中是主要阻礙，將導致功效降低并增加副作用的風險。越來越多的研究表明，使用納米顆粒平臺將放射性同位素選擇性遞送到腫瘤塊中可以提高放射性同位素的生物利用度，并對正常組織的毒性最小化。此外，當選擇癌癥治療的特定放射性同位素時，應考慮放射性同位素的毒性，安全性，可用性，攜帶者的組裝能力，甚至腫瘤的特征。
2.1?治療放射性同位素和納米載體
用于放射治療的放射性同位素主要分為α，β和俄歇粒子發射體三種，α-particle發射體如錒-225（225Ac），astine-211（211At）和鉍-213（213Bi）發射的具有更高線性能量轉移和更短有效范圍的帶正電荷的氦核（α粒子）可能會在腫瘤中沉積大量的放射線，并導致有效的腫瘤細胞死亡。因此，α-發射體治療特別適用于治療小腫瘤或殘留的微觀腫瘤。然而，用于治療的α發射體的體內應用受到放射性同位素供應不足和復雜方法的限制。β顆粒發射體是癌癥治療中使用最廣泛的放射性同位素。β粒子放射性同位素可以較低的線性能量轉移和更長的輻射范圍（幾毫米）釋放電子，并且比α-粒子發射體產生更低的細胞毒性。因此，β粒子被認為是最適合于通過“交火效應”治療大體積腫瘤的藥物。β-發射體放射性同位素的常見用途是碘-131（131I），釔-90（90Y），錸-188（188Re）和銅-64（64Cu）。然而，長范圍的β-粒子可能通過破壞周圍正常細胞而產生非特異性細胞毒性作用。諸如鎵-67（67Ga），碘-123（123I）和碘-125（125I）的俄歇發射器具有比α發射體更短的范圍，因此可以在極短的距離上沉積更高的能量。當在細胞核中而不在細胞質中發生衰變時，螺旋發射體是最有效的。基于以上原因，俄歇排放物已經相對受到限制。新興的納米載體提供了很大的機會來提高向腫瘤遞送治療性放射性同位素的效率。與免費的放射性同位素或放射性標記的小分子相比，納米顆粒可以在粒子內加載更大劑量的放射性和多種放射性同位素。具有適當尺寸和表面涂層的納米顆粒將顯示延長的血液循環時間，以通過EPR效應或通過腫瘤特異性靶向配體的額外幫助來增強放射性同位素在腫瘤區域中的累積和保留。此外，某些類型的納米顆粒的獨特固有性質可以提供額外的功能，例如加載化學治療藥物，光熱效應，高Z輻射敏化以及實時腫瘤成像的能力，以進一步提高功效或優化RIT的治療計劃。
2.2 有機和聚合物納米材料作為放射性同位素載體
構成球形囊泡的脂質體雙層的脂質體已廣泛用作許多不同類型的成像或治療劑的遞送載體。為了傳送RIT，可以將不同類型的放射性核素包封在脂質體中或用于腫瘤靶向遞送的標記。例如，Hrycushko等人通過直接輸注186Re或188Re的脂質體，報道了一種具有β發射放射性同位素的近距離放射療法，獲得放射性標記的脂質體以有效傳遞局部輻射。此外，脂質體已經用于負載具有體外穩定性的α發射放射性同位素，Sgouros等制備了225Ac用于負載膽固醇穩定的聚乙二醇化脂質體，其脂質體中放射性的穩定保留在30天內高達88％。
2.3?無機納米材料作為放射性同位素載體
除了有機和聚合物納米顆粒之外，近年來也研究了無機納米顆粒在RIT中的應用。例如，介孔二氧化硅納米粒子（MSN）近來已經被幾組提出，以具有作為無螯合劑的放射性標記的一般底物的能力，將高放射性化學物質結合各種放射性同位素標記的MSN的放射性同位素在淋巴結成像中表現出優異的體內穩定性和功效。因此，這些內在放射性標記的二氧化硅納米顆粒也可能具有RIT中的載體的潛力。當應用集中在腫瘤上的外部磁場時，靜脈內施用放射性同位素的磁性納米顆粒可能被吸引到腫瘤中，實質上導致對腫瘤的增強的治療效果并降低對正常器官的放射毒性。已經用放射性同位素標記了磁鐵礦納米顆粒的不同涂層以實現該目的借助于磁場，標記磁性納米顆粒的放射性同位素在靜脈給藥后表現出增強的腫瘤吸收和保留。盡管已經廣泛地證明了使用含有高Z元素的納米粒子用于EBRT的敏化作用，但是應用這種增強RIT機制的關注較少。事實上，一些含有高Z元素的無機納米載體不僅可以作為放射性同位素的載體，還可以作為敏化劑吸收由放射性同位素產生的電離輻射，通過“自身敏化”機制提高RIT的功效。
圖6 188Re-WS2-PEG，用于增強RIT
（a）顯示使用188Re的WS2納米片和無螯合劑的放射性標記的合成和修飾的方案；
（b）188Re-WS2-PEG的TEM圖像；
（c）展示了188Re-WS2-PEG提出的機制，通過“自我敏化”效應協同增強內部RIT的方案；
（d）NIR激光觸發光熱治療與188Re-WS2-PEG遞送的RIT的體內組合。不同處理后記錄小鼠的相對腫瘤體積。
3?納米材料化學放射治療
化放療已經成為許多實體瘤標準護理的重要組成部分，并且在改善癌癥存活和疾病控制方面取得了成功。化療期間，化療藥物的全身給藥不僅可以提高RT對原發腫瘤的局部療效，而且可能有助于抑制遠處轉移性腫瘤的生長。此外，化學放療可能更適合于某些不符合手術切除術的癌癥，如非小細胞肺癌。然而，與單獨治療相比，同時化療放療在改善腫瘤殺傷的同時可能具有顯著高于毒性的風險。因此，強烈需要提高化學放療的治療效果并降低毒性。
3.1?化學放射治療聚合物納米粒子
人們探索了將許多類型的聚合物或有機納米顆粒作為藥物遞送系統，用于化學療法和聯合化療放射治療。多柔比星的脂質體制劑是第一種被批準用于臨床治療癌癥的納米顆粒。在小鼠異種移植物中進行了與EBRT的同時脂質體多柔比星的研究，脂質體多柔比星比多柔比星在RT中增強抗腫瘤作用更有效。Brekken等人研究了脂質體多柔比星在鼠異種移植模型中誘導化學放療的協同作用機制。發現RT可以將脂質體多柔比星的腫瘤攝取量提高2到4倍，從而提高抗腫瘤效果。除了多柔比星外，順鉑已被廣泛用作臨床上的抗癌藥物和放射性增敏劑以增強放射治療。據報道，順鉑可能導致細胞周期阻滯，DNA復制抑制，細胞凋亡以及由于高Z值的鉑產生俄歇電子。順鉑的脂質體制劑被發現具有改善的藥物遞送和對于體內治療癌癥更大的放射增敏作用，并且與游離順鉑相比顯示出顯著更低的毒性。
圖7 腫瘤RIT的熱敏膠束
（a）顯示用于共同遞送DOX和131I標記的透明質酸131I-HA）的熱敏膠束-水凝膠的形成用于原位化學放療的示意圖；
（b）熱敏膠束，熱敏膠束/ DOX和I-HA @熱敏膠束/DOX的溶膠和凝膠狀態的光學圖像；
（c）用化療和內部RIT治療的小鼠相對體積的腫瘤。
3.2?化學放射治療的無機納米粒子
除了有機聚合物納米顆粒之外，不同類型的無機納米顆粒也被用作載體用于化學放射治療。Au納米顆粒顯示出在X-射線輻射下顯著增強的順鉑放射敏化能力，順鉑分子與Au納米顆粒結合時，DNA雙鏈斷裂增加3倍，兩個鉑分子與Au納米顆粒結合。Choi等通過將30nm的金納米顆粒與曲妥珠單抗共轉染合成的抗EGFR-2靶向金納米顆粒，其作為靶向部分和治療劑。與單獨的放射相比，共軛的靶向納米顆粒可以提供3倍的放射增加誘導細胞破壞，而非靶向納米顆粒僅增加1.7倍。通過利用介孔二氧化硅有效的藥物負載和內核其他成像或治療功能，MSN以及具有介孔二氧化硅殼的無機納米粒子已被廣泛用作藥物遞送、成像引導化學療法及化學放射治療。人們雖然已經開發并利用了許多類型的納米級遞送系統用于聯合化學放療，但是在該領域的巨大挑戰仍然是如何進一步提高治療效果以及將治療期間的副作用最小化。特別是化療放療期間兩種類型療法的副作用通常甚至要高于相應的單一治療方法。更具體的腫瘤靶向策略設計以及精確控制的藥物遞送系統將允許藥物在腫瘤內完全釋放，這可能有助于部分解決此問題。例如，光控藥物釋放，磁場引導藥物輸送，X射線控制或活化藥物遞送或可在電離輻射下分解的X射線敏感材料，對于具有極大治療特異性的增強化學放療是有希望的。智能和通常復雜的納米系統的臨床翻譯可能仍需要巨大的努力去實現。
圖8 用于多模式成像和化學放射治療的空心TaOx納米殼
（a）顯示H-TaOx納米殼的無模板制備方案及其作為多模式成像和協同組合
治療的納米平臺的應用的方案；
（b）Fe3+摻雜的H-TaOx-PEG和元素映射的HAADF-STEM圖像顯示Ta（藍色），O（綠色），Fe（黃色）的分布；
（c）i.v.的4T1腫瘤小鼠的T1加權MR圖像；
（d）小鼠的腫瘤生長曲線顯示，用H-TaOx-PEG@SN38+R的聯合治療導致化療放療治療中體內協同治療效果。
4?用于放射療法的納米材料
化放療已經成為許多實體瘤標準護理的重要組成部分，并且在改善癌癥存活和疾病控制方面取得了成功。化療期間，化療藥物的全身給藥不僅可以提高RT對原發腫瘤的局部療效，而且可能有助于抑制遠處轉移性腫瘤的生長。此外，化學放療可能更適合于某些不符合手術切除術的癌癥，如非小細胞肺癌。然而，與單獨治療相比，同時化療放療在改善腫瘤殺傷的同時可能具有顯著高于毒性的風險。因此，強烈需要提高化學放療的治療效果并降低毒性。
圖9 MnSe@Bi2Se3核-殼納米粒子進行熱放射治療
（a）通過用于協同光熱輻射治療的陽離子交換法制備MnSe@Bi2Se3核-殼納米結構的方案；
（b）單個MnSe@Bi2Se3納米顆粒的HAADF-STEM圖像和元素映射；
（c）體內組合光熱/放射治療下的腫瘤生長曲線；
（d）腫瘤切片的代表性免疫熒光圖像，顯示輕度光熱效應能夠克服腫瘤缺氧。
圖10 WO3-x納米點用于熱放射治療
（a）WO3-x納米點的暗場TEM圖像（插圖，高分辨率TEM圖像）；
（b）沒有或與WO3-x納米點孵育的用X射線照射處理的4T1細胞的DNA損傷分析；
（c）i.v.后的小鼠的體內CT圖像和PA圖像；
（d）通過光熱（PTT），RT或組合的PTT+RT各種處理45天后的腫瘤體積；
（e）WO3-x納米點在主要器官和腫瘤中的時間依賴性生物分布，表明WO3-x納米點可以通過腎臟清除途徑排出。
圖11 131I摻雜的CuS納米粒子用于光熱和RIT處理
（a）CuS/[131I]I-PEG納米顆粒的TEM圖像和元素作圖；
（b）體內組合內部RIT和光熱療法治療皮下腫瘤；
（c）將游離的131I或CuS / [131I] I-PEG注射到食物墊上的原發腫瘤中的小鼠的γ成像；
（d）顯示光熱療法和內部RIT與CuS / [131I] I-PEG組合治療腫瘤轉移的實驗設計方案；
（e）聯合治療后攜帶腫瘤轉移的小鼠的存活率。
4.1?化學放射治療聚合物納米粒子
人們探索了將許多類型的聚合物或有機納米顆粒作為藥物遞送系統，用于化學療法和聯合化療放射治療。多柔比星的脂質體制劑是第一種被批準用于臨床治療癌癥的納米顆粒。在小鼠異種移植物中進行了與EBRT的同時脂質體多柔比星的研究，脂質體多柔比星比多柔比星在RT中增強抗腫瘤作用更有效。Brekken等人研究了脂質體多柔比星在鼠異種移植模型中誘導化學放療的協同作用機制。發現RT可以將脂質體多柔比星的腫瘤攝取量提高2到4倍，從而提高抗腫瘤效果。除了多柔比星外，順鉑已被廣泛用作臨床上的抗癌藥物和放射性增敏劑以增強放射治療。據報道，順鉑可能導致細胞周期阻滯，DNA復制抑制，細胞凋亡以及由于高Z值的鉑產生俄歇電子。順鉑的脂質體制劑被發現具有改善的藥物遞送和對于體內治療癌癥更大的放射增敏作用，并且與游離順鉑相比顯示出顯著更低的毒性。
圖12. PFC負載中空Bi2Se3用于氧氣輸送和增強的EBRT
（a）顯示空心Bi2Se3納米顆粒的制備方案；
（b）空心Bi2Se3納米粒子的TEM圖像；
（c）由缺氧探針染色的腫瘤片段的代表性免疫熒光圖像和不同組的腫瘤缺氧的相應定量；
（d）各種治療后不同組小鼠的腫瘤生長曲線。
4.2?化學放射治療的無機納米粒子
除了有機聚合物納米顆粒之外，不同類型的無機納米顆粒也被用作載體用于化學放射治療。Au納米顆粒顯示出在X-射線輻射下顯著增強的順鉑放射敏化能力，順鉑分子與Au納米顆粒結合時，DNA雙鏈斷裂增加3倍，兩個鉑分子與Au納米顆粒結合。Choi等通過將30nm的金納米顆粒與曲妥珠單抗共轉染合成的抗EGFR-2靶向金納米顆粒，其作為靶向部分和治療劑。與單獨的放射相比，共軛的靶向納米顆粒可以提供3倍的放射增加誘導細胞破壞，而非靶向納米顆粒僅增加1.7倍。通過利用介孔二氧化硅有效的藥物負載和內核其他成像或治療功能，MSN以及具有介孔二氧化硅殼的無機納米粒子已被廣泛用作藥物遞送、成像引導化學療法及化學放射治療。人們雖然已經開發并利用了許多類型的納米級遞送系統用于聯合化學放療，但是在該領域的巨大挑戰仍然是如何進一步提高治療效果以及將治療期間的副作用最小化。特別是化療放療期間兩種類型療法的副作用通常甚至要高于相應的單一治療方法。更具體的腫瘤靶向策略設計以及精確控制的藥物遞送系統將允許藥物在腫瘤內完全釋放，這可能有助于部分解決此問題。例如，光控藥物釋放，磁場引導藥物輸送，X射線控制或活化藥物遞送或可在電離輻射下分解的X射線敏感材料，對于具有極大治療特異性的增強化學放療是有希望的。然而，這些智能和通常復雜的納米系統的臨床翻譯可能仍需要巨大的努力去實現。
圖13.超聲波（US）的PFC納米乳液觸發氧氣輸送和增強的EBRT
（a）顯示使用PFC納米乳液作為氧氣梭子的美國誘導的腫瘤氧合機制的方案；
（b）由Hypoxyprobe染色的腫瘤切片的代表性免疫熒光圖像；
（c）通過美國引發的PFC納米乳劑的腫瘤氧合進行體內增強放療。?
5?用于放射療法的納米材料
熱放射治療是指熱療和RT治療腫瘤的組合。通過磁熱療或光熱治療局部升高腫瘤溫度的高熱治療，研究表明RT的強大增強劑熱放射治療的協同作用可以歸結為以下幾個方面。首先，熱療可以誘導各種DNA修復酶的變性，從而抑制電離輻射后DNA斷裂的修復，導致DNA的不可逆損傷和顯著的放射性增敏。其次，據報道，熱療可以在放射不敏感的S期殺死腫瘤細胞，使癌細胞處于對RT更敏感的G1和G2/M期的細胞周期中。此外，溫和的熱療可以促進腫瘤血管灌注，使得腫瘤內血流量增加，從而增加腫瘤的氧合作用，這有助于克服缺氧相關的放射性阻力，提高放射敏感性腫瘤。磁療熱治療包括使用磁性納米粒子在外部交變磁場下產生熱量，以均勻加熱腫瘤。由于Bi2S3，WS2和WO3-x的光熱轉換效率和X射線衰減系數顯著，MoS2/Bi2S3復合納米片，BSA涂層Bi2S3納米粒子，Gd3+摻雜WS2納米片，WO3-x納米點，WS2量子點陣，白蛋白包被的GdW10O36納米團簇已被開發為光熱療法的增強劑，并通過高Z無線電隨機化來增強EBRT。重要的是，它們顯示出熱放射治療顯著的協同作用，并在MR/CT/光聲（PA）多模態成像中提供了出色的對比度。此外，WO3-x納米點由于其超小尺寸可以通過腎清除途徑有效地從身體排出，這表明它們的低毒性和實際應用的潛力。最近，人們已經開發了大量納米顆粒，其中大部分是無機納米顆粒，可用于組合的熱放射治療。許多納米顆粒可以增強RT，其不僅通過NIR激光觸發高溫協同增強放射誘導的癌癥破壞，而且還可以通過高Z放射增敏作用增加沉積在腫瘤內的有效輻射劑量。雖然光熱治療的特點是易于監測和精確的溫度控制，但由于NIR激光的穿透受到限制，這種熱療不適用于位于深部組織的腫瘤。但是，開發更多臨床上可采用的納米制劑使得這種治療方式對于下一代癌癥放射治療仍將是相當有吸引力的。
圖14.用于在腫瘤內原位產生氧的MnO2納米顆粒以增強EBRT
（a）聚電解質/白蛋白涂覆的MnO2納米顆粒（A-MnO2）的示意圖和TEM圖像；
（b）反應方案顯示了MnO2對H2O2的反應性，用于生成O2和質子損耗；
（c）通過A-MnO2與H2O2的反應產生溶液中的氧氣；
（d）實體腫瘤的代表性2D光聲圖像，其后顯示估計的氧飽和度（sO2）；
（e）隨著時間的推移腫瘤中平均總sO2；
（f）用γ-H2AX染色的腫瘤組織的代表性免疫組織化學圖像。
6?用納米醫學改善放射治療的其他新興策略
6.1?氧氣輸送增加腫瘤氧合
近年來，人們已經開發了一些基于血紅蛋白或全氟化碳乳液的人造氧氣載體作為血液代用品。例如：各種修飾的血紅蛋白，聚乙二醇化聚合的牛當應用碳呼吸時，血紅蛋白具有增加腫瘤氧含量和提高放射治療在動物模型中有效性的能力。PFC具有優異的化學、生物惰性和高氣體溶解能力。Fluosol-DA是PFC乳液制劑，已在1989年獲得美國食品和藥物管理局批準用于高風險經皮冠狀動脈血管造影。使用液體Fluosol-DA聯合碳呼吸，固體動物腫瘤中缺氧細胞的比例降低，導致多種類型腫瘤的RT反應增強。由于PFC的氧傳遞能力以及Bi較高的Z放射敏化功能，在我們最近的工作中，制備了PEG改性的Bi2Se3空心納米顆粒，然后加載PFC（進入Bi2Se3空心結構的空腔），獲得了PEG-Bi2Se3@PFC并作為新型放射性敏化。通過PFC負載，PEG-Bi2Se3@PFC能夠作用氧氣儲存并逐漸釋放氧氣，在體外水平提供改善的放射增敏作用。有趣進一步證明，NIR激光可以觸發氧負載的PEG-Bi2Se3@PFC氧氣的爆發釋放，從而快速增加腫瘤的氧合作用。結果，這種負載氧的納米顆粒可以通過鉍的高Z放射敏化、光熱效應和增強的腫瘤氧合來顯著協同增強RT。基于類似的想法，人們還制備了用TaOx納米粒子裝飾的PFC納米液滴，與PEG-Bi2Se3@PFC配方相比，其顯示出更高的氧氣負載。在用氧飽和PFC后，TaOx@PFC可以改善腫瘤氧合作用，大大增強體內RT治療。雖然證實使用PFC進行氧氣輸送是增強RT的有效方法，但上述研究中，負載PFC的納米顆粒只是局部施用于腫瘤，而NIR光仍然具有有限的組織穿透。
圖15.用于增強EBRT的過氧化氫酶負載的TaOx中空納米顆粒
（a）顯示TaOx @過氧化氫酶-PEG作為生物納米反應器以催化腫瘤微環境中的內源性H2O2產生氧并增強EBRT的治療功效的方案；
（b）添加TaOx @ BSA或TaOx @ Cat后，H2O2溶液中的O2濃度變化；
（c）腫瘤切片的免疫熒光圖像顯示，TaOx @過氧化氫酶-PEG可以通過i.t體內克服腫瘤缺氧；
（d）各種治療后不同組4T1腫瘤小鼠的腫瘤生長曲線。
6.2 通過分解腫瘤內源性H2O2增加腫瘤的氧合
與正常細胞相比，惡性癌細胞會產生過量H2O2，其導致腫瘤微環境中H2O2水平的顯著增加。由于腫瘤發生過程中糖酵解代謝上調，實體瘤傾向于產生豐富的乳酸，從而導致酸性腫瘤微環境。因此，在大多數實體瘤中存在著富含酸性和H2O2的微環境。氧化錳（MnO2）納米材料在酸性條件下可以通過H2O2還原成Mn2+，產生大量的氧氣，有利于克服實體瘤中的缺氧。
6.3 用于低氧特異性治療的納米醫藥伴隨RT
在RT期間消耗氧氣，改善腫瘤氧合作用是提高RT功效的有效途徑。另一方面，RT后病情進一步升高的腫瘤缺氧也可用于癌癥治療。替拉扎明是缺氧活性前藥，可在缺氧條件下引起明顯的細胞損傷，同時誘導毒性相對較弱，可在正常氧條件下進入細胞。由于RT對正常氧細胞更為有效，因此，替拉扎明與低氧組織的RT-Shi＆Bu組使用，UCNP@二氧化硅咯咯型納米結構負載替拉扎明作為多功能放射性增敏劑。放射性增敏劑通過對替拉扎明的缺氧特異性細胞毒性和RT-誘導的腫瘤破壞的互補抗腫瘤性來表現出RT的高效抗腫瘤作用，每一種可以殺死對其他類型治療有抗性的癌細胞。因此，利用腫瘤缺氧來增強缺氧特異性藥物的細胞毒性，為提高缺氧性腫瘤的RT功效提供了替代策略。作為廣泛認可的“星”生物分子，其在一系列生理過程中的一氧化氮（NO）對于正常器官是生物安全的。在高濃度時，NO可以產生有效的放射增敏作用，增強RT。惡性實體瘤的微環境特點是pH降低，供氧不足，H2O2會過量產生，與正常組織完全不同。隨著對放射腫瘤學理解的增加，人們已經很好地認識到腫瘤微環境可以大大影響RT在許多不同途徑的治療效果。例如，由于氧是RT誘導的腫瘤細胞殺傷過程中的關鍵因素，因此腫瘤內的缺氧區域與正常氧區相比具有更強的抗性，這會導致許多類型的實體惡性腫瘤中發生缺氧相關的放射性抗性。除了增加腫瘤氧合以促進RT，或利用RT誘導的腫瘤缺氧進行癌癥殺傷，Shi和Bu課題組最近開發了基于閃爍體/半導體核-殼納米結構的氧獨立策略來增強EBRT。在其設計中，CeIII摻雜的LiYF4納米注射器可以在電離輻射下轉換為紫外熒光，這可以進一步誘導半導體ZnO納米顆粒中電子-空穴對的產生，從而產生生物毒性羥基自由基，以增強放射治療和光動力療法。值得注意的是，該策略將獨立于腫瘤氧水平，并且即使在缺氧性腫瘤環境中也能增加抗腫瘤治療功效。
圖16.用于增強EBRT的NO釋放納米顆粒
（a）顯示X射線控制的NO釋放上轉換納米嗜熱原體系；
?（b）USMS的TEM圖像；
（c）流式細胞儀分析，以確定用不同劑量的X射線輻射后用PEG-USMS-SNO處理的HeLa細胞中NO的相對細胞內水平；
（d）不同處理后4T1荷瘤小鼠的相對腫瘤生長曲線。?
6.4?減少放射性保護納米顆粒放射治療的副作用
由于RT的主要靶分子是水和DNA，所以健康組織也可能在不適當的電離輻射下受到嚴重的損傷。如果可以保護周圍的健康組織免受這種X射線誘導的損傷，則可以在較高劑量可耐受RT下增加RT的功效，而RT的不良反應將降低。人們發現電離輻射可能導致抗氧化劑如谷胱甘肽（GSH）的主要消耗和抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）的增加。因此，自由基清道夫可以作為無線電保護器。氧化鈰（CeO2）納米顆粒能夠通過改變其表面上的電荷狀態來清除自由基。具體地，CeO2納米顆粒可以催化正常組織中性環境內過氧化氫的分解，而在酸性腫瘤微環境下，CeO2的催化活性將喪失。因此，CeO2納米粒子能有效保護正常組織免受輻射引起的自由基損傷。最近，半胱氨酸保護的MoS2點（sub-5nm）顯示出對ROS的高催化活性，并且作為抗電離輻射的放射性保護劑被研究。作為自由基清除劑的MoS2點可以清除體內累積的自由基，修復DNA損傷，并在RT輻射后恢復重要的化學和生化指標。與對照小鼠相比，高能電離輻射下MoS2處理小鼠的存活率顯著增加。除了這些無機納米顆粒，黑色素納米顆粒、聚合氨磷汀納米顆粒、氨磷素和富勒烯醇C60納米顆粒的組合也在輻射暴露后表現出顯著的放射性保護作用。因此，具有催化活性的納米顆粒可以清除由RT誘導的自由基并保護正常組織免受輻射，從而通過減少有效輻射劑量下的副作用，改善RT的整體治療結果。
6 結論與展望
本文總結了納米技術在改善癌癥放射治療方面的最新進展。（i）包含高Z元素的各種納米材料可以作為放射敏化劑在腫瘤內沉積輻射能量。（ii）腫瘤歸巢納米顆粒能夠將治療放射性同位素遞送到腫瘤中以改善RIT或化療藥物以實現聯合化學放療。（iii）許多納米材料可以作為增強劑，以產生由交變磁場或NIR激光器觸發的用于具有很大功效的組合熱放射治療的高熱。（iv）此外，還有一些新興的納米技術策略通過調節腫瘤微環境來增強RT治療結果。高純Z材料如含金或含鉍的納米顆粒已被證明是癌癥治療中有效的放射敏化劑。輻射敏感性可能受到顆粒大小、元素數量、化學成分甚至表面涂層的影響。此外，除了其治療功能之外，能夠在體內成像下實時監測的納米材料對于放射治療的優化計劃將是理想的。使用無機納米材料的關鍵障礙是長期保持身體可能對長期毒性產生的疑慮。因此，希望設計可生物降解，可代謝或可清除腎臟的納米顆粒，同時保持用于增強RT癌癥治療的放射增敏功能。
文獻鏈接：Emerging Nanotechnology and Advanced Materials for Cancer Radiation Therapy（Adv. Mater., 2017, DOI: 10.1002/adma.201700996）
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