長春應化所張洪杰院士ACS Nano: “一體化”納米活性劑——增強活性氧生成和調節腫瘤微環境能有效的消滅腫瘤

【引言】

活性氧（ROS），包括羥基自由基（^.OH）、超氧陰離子（^.O₂^-）和單線態氧（O₂^.），它們可以誘導細胞壞死或凋亡，因此被視為一種良好的癌癥治療試劑。光動力治療（PDT）作為一種ROS介導的癌癥治療方法，相比于其他常規治療方法有許多優點，例如侵襲性小、副作用低、選擇性高等。然而，由于傳統的有機光敏劑的穩定性、溶解性、負載能力較差，以及較早地從載體上釋放，PDT的進一步臨床應用受到了嚴重的阻礙。最近，一些半導體和光催化劑因具有高的光穩定性、良好的生物相容性、廣泛的光響應范圍（從紫外光到可見光）等優點被認為可以作為有機光敏劑潛在的替代者。但是，PDT在本質上是嚴重依賴于O₂，而腫瘤微環境（TME）是乏氧的，如何提高氧氣含量，改善PDT的治療效果，顯得尤為重要。

【成果簡介】

近日，中國科學院長春應化所的張洪杰院士、王櫻蕙副研究員和吉林大學第二醫院的劉建華副主任醫師（共同通訊作者）等報道了生物相容性的鐵酸銅團簇（CFNs），其可以在650 nm激光照射下通過直接電子轉移和光增強的Fenton反應增強ROS的產生，在808 nm激光照射下具有較好光熱效果，二者的協同作用可以消融小鼠的腫瘤。更為重要的是，CFNs可以利用Fenton反應產生氧氣生成并消耗谷胱甘肽（GSH），從而減輕腫瘤的乏氧和抗氧化能力，實現光增強的CDT和PDT。CFNs具有高的橫向弛豫率（468.06 mM^-1s^-1）使得其可以作為出色的MRI造影劑。這一系列的性能使得這種“一體化”納米試劑具有PDT、光增強的CDT、光熱療法和MRI成像、以及調節腫瘤微環境的功能，在癌癥治療中具有潛在的應用潛力。研究成果以題為“All-in-One Theranostic Nanoagent with Enhanced Reactive Oxygen Species Generation and Modulating Tumor Eradication”發表在國際著名期刊ACS Nano上。

【圖文導讀】

圖一、CFNs的合成過程和治療機制示意圖

?圖二、CFNs的表征?

（a） CFNs的SEM圖；

（b, c）CFNs的TEM圖；

（d）CFNs的HRTEM圖；

（e）CFNs的選定區域的電子衍射圖；

（f）CFNs的HHADF-STEM圖；

（g-l）CFNs的Cu、Fe、O、S、N和C的元素映射。

圖三、CFNs的光增強CDT, 光動力和光熱性能?

（a） 在不同濃度的CFNs（13.3、26.6、53.2、106.4 ug/mL）作用下，谷胱甘肽（94 uM）的消耗；

（b） CFNs（150 ug/mL）、CFNs（150 ug/mL）和H₂O₂（2 mM）的產生O2對比圖；

（c） 由于O₂^-的產生，DPBF的消耗；

（d） 由于^.OH的產生，MB的退化；

（e） 在波長808 nm的激光（1.3 W/cm²）下，不同濃度的CFNs（0、50、100、200、400 ug/mL）的溫度曲線圖；

（f） 在不同濃度下，用808 nm激光（1.3 W/cm²）照射的CFNs水溶液的紅外熱像圖。

圖四、CFNs的細胞實驗?

（a） 用CCK-8測定法測定HeLa細胞在不同濃度CFNs(0、50、100、200 ug/mL)的細胞生存能力；

（b） 用CFNs (200 ug/mL)孵育HeLa細胞后ROS和O₂生成的CLSM圖；

（c） 不同濃度的CFNs(0、100、200 ug/mL)下，細胞內谷胱甘肽的消耗；

（d） 通過CCK-8的分析，對CFNs的光增強劑CDT/PDT/PTT多處理的評價；

（e） 通過CLSM成像的分析，對CFNs的光增強劑CDT/PDT/PTT多處理的評價。

圖五、CFNs的MRI效應

?（a） CFNs的磁滯回線；

（b） 對于不同濃度的Fe的體外T₂-MRI和松弛度r₂的值；

（c） U14腫瘤小鼠在0、2、4、12、24 h靜脈注射CFNs前后，體內的MRI值變化;

（d） 腫瘤和主要器官在24 h的生物分布。

圖六、CFNs的小鼠體內實驗

?（a） 24 h后的小鼠體內熱成像;

（b） 小鼠和腫瘤的代表性照片；

（c） 小鼠腫瘤體積曲線；

（d） 在第30天從U14腫瘤小鼠的腫瘤切片中用H&E和HIF-1染色；

（e） 小鼠體重變化曲線。

【小結】

通過一步水熱法合成了集MRI成像、CDT、PDT和PTT多種功能于一體的納米材料CFNs。作為一種有效的光敏劑，在650 nm激光照射下，CFNs可以將O₂轉化成^.O₂^-用于PDT治療。更重要的是，在650 nm激光照射下，Fenton反應可以顯著增強，從而增強了CDT效應。并且，CFNs可以通過催化H₂O₂產生O₂并消耗谷胱甘肽（GSH），從而緩解腫瘤缺氧和抗氧化能力，進一步提高光增強CDT和PDT的效率。同時，CFNs具有很好的光熱轉換性能。這種“一體化”的納米材料將光增強的CDT、PDT、PTT和MRI成像功能與腫瘤微環境（TME）調制能力結合起來，體現了“一體化”的概念，在癌癥治療研究中具有巨大的潛力。

文獻鏈接：All-in-One Theranostic Nanoagent with Enhanced Reactive Oxygen SpeciesGeneration and Modulating Tumor Eradication（ACS Nano, 2018, DOI: 10.1021/acsnano.8b01893）

本文由材料人生物材料組小胖紙編譯。

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