有機大牛David W.C. Macmillan最新Nature：脂肪族C-H鍵直接芳基化

【引言】

盡管過渡金屬催化被成功應用于交叉偶聯反應，但仍存在相當大的局限性。近年來，如在sp³雜化碳原子的反應中，大部分都是依靠官能化的烷基金屬或溴化物偶聯劑進行相應的反應。通過天然官能團（如羧酸、烯烴和醇類物質）中的官能化碳-氫（C-H）鍵，能直接使反應的轉換效率得到提高。這些反應的效率、區域選擇性、官能團容忍性都很好，在合成領域被廣泛使用，不過大部分都需要底物活化過程。有機分子一般含有大量的sp³碳氫鍵（C-H鍵），但如何在一個溫和而通用的反應平臺中讓中性C（sp³）-H鍵與芳基親電子試劑直接偶聯尚未實現。

【成果簡介】

近日，美國普林斯頓大學化學系教授David W.C. MacMillan（通訊作者）課題組開發出了具有高度選擇性和普遍性的脂肪族C-H鍵直接芳基化方法，能夠激活多種C-H鍵，進行交叉偶聯反應，相關的研究成果以“Direct arylation of strong aliphatic C–H bonds”為題發表在國際頂級期刊Nature上。芳香族有機物含有大量的sp³碳氫鍵（C-H鍵），通過光驅動氧化還原介導轉移的氫原子和鎳催化結合，以鎳介導為親核試劑對芳基溴化物進行交叉偶聯反應可以得到C（sp³）-C（sp²）交叉偶聯產物。該技術可省去一系列復雜的有機合成過程，能夠單步實現產物的生成。這種溫和方法基于熱力學和C-H鍵極性表現出可預測的反應模式，有選擇性地在有環和無環系統中官能化脂肪族的sp³C-H鍵，區域選擇性、收率、官能團容忍性都很好。

【圖文導讀】

圖一：無導向基團參與的脂肪族C-H鍵芳基化反應

a，傳統的過渡金屬催化的C（sp³）-H芳基化過程；

b，光驅動作用下氧化還原介導的氫原子轉移和鎳催化結合過程；

c，使用該催化劑能夠直接將未活化脂肪族C-H鍵直接芳基化。

圖二：未活化的脂肪族C（sp³）-H鍵直接芳基化的反應機理

圖三：烷基親核偶聯劑的選擇范圍

環狀、非環狀和雙環脂肪族都能作為親核偶聯劑選擇范圍，圖中的百分比為分離產率。綠色圓圈表示觀察到的異構體的位點。

圖四：鹵代芳香烴偶聯劑的選擇范圍

多種芳香基溴化合物（如醇類和磺胺類）、溴代芳基雜化產物（包括吲哚、吡啶、嘧啶和噻唑等）都是主要的偶聯劑。最后，通過氫原子轉移和鎳催化相結合作為催化劑，合成幾種塞來昔布類似物的過程及所得到的分離產率。

圖五、天然產物的功能化、合成及衍生

【小結】

本文通過將光化學氧化還原介導的氫原子轉移（hydrogen atom transfer, HAT）和鎳催化結合，開發出了具有高度選擇性和普遍性的C-H芳基化方法，能夠激活多種C-H鍵，進行交叉偶聯反應。作者演示了這種C-H鍵直接芳基化的原理及其應用，利用該方法能快速合成復雜的具有藥學相關性的有機物。本文順利合成了一種具有強效的非阿片類鎮痛藥，它無毒，具有非常廣闊的商業前景。

文獻鏈接：Direct arylation of strong aliphatic C–H bonds?(Nature, 2018, 560, 70–75 )

本文由材料人編輯部飛絮供稿，材料牛整理編輯。

歡迎大家到材料人宣傳科技成果并對文獻進行深入解讀，投稿郵箱tougao@cailiaoren.com。

投稿及內容合作請加微信cailiaokefu。