北京化工大學Chem.Rev：多種類型的有機/無機納米復合材料：從構建方法到生物醫學應用

【背景簡介】

隨著納米技術的發展，納米材料因其自身獨特的性能，已經廣泛應用于各行各業之中。但其本身也存在著一些制約因素，限制了納米材料的進一步發展，針對于納米材料自身缺陷，科研人員想到了通過賦予納米材料以新功能的方式使用在不同的場所中，而這其中的有機/無機納米復合材料更是受到了極大的關注，有機/無機納米復合材料由于其自身尺寸和特性，具有一般納米材料不具有的優良性能，其在生物醫學領域也具有廣闊應用前景。

【成果簡介】

本文簡要介紹了功能性有機/無機納米復合材料的各種制備方法，討論了納米復合材料的性質和功能，在此基礎上，進一步介紹了納米復合材料在醫學領域中的應用現狀以及對未來的展望。該論文第一作者為趙娜娜教授，徐福建教授為通訊作者，近日以“Versatile Types of Organic/Inorganic Nanohybrids: From Strategic Design to Biomedical Applications” 為題發表在Chemical Reviews上。

【圖文簡介】

1. 生物醫學領域有機/無機納米復合材料的構建

1.1. 有機組分

種類繁多的有機物為納米復合材料的構建提供了多樣化的選擇，有機物可以賦予無機特殊的功能，并改善納米材料的分散性，穩定性和生物相容性。

圖1. 納米復合材料中典型的有機組分和無機組分

1.2. 無機納米粒子

可以通過物理或化學方法合成尺寸在1?100 nm范圍內的無機納米粒子，無機納米粒子的生物相容性較好，無毒性，可以通過表面功能化，獲得具有適當的溶解度和分散性的納米粒子，可用于生物醫學。在各種化學合成方法中，溶液相合成法如種子介導生長法、多元醇反應法和有機溶劑高溫合成法是應用最廣泛的方法。

1.2.1. 金納米粒子

由于其生物相容性和獨特的光學性質，金納米粒（AuNPs）被認為是目前納米醫學中使用最廣泛的金屬納米粒子，通常在表面包覆劑的幫助下進行溶劑化金鹽的還原，以合成具有不同形態的金納米粒子，包覆劑也可以防止溶液中納米粒子的聚集，可以通過調節金離子，還原劑和包覆劑的相對量來控制金屬納米粒子的尺寸。

1.2.2. 二氧化硅納米粒子

二氧化硅納米粒子在藥物/基因傳遞方面具有較好的作用，它們能夠攜帶不同種類的物質，介孔（孔徑為2 nm至50 nm）和無孔二氧化硅納米粒子（具有無定形結構）在生物醫學領域具有很大的吸引力，可通過控制有機硅烷前體（如原硅酸四乙酯）的水解和縮合來實現，通過調節反應試劑的濃度，添加不同的表面活性劑或催化劑，以及控制反應溫度和時間，可以控制形態。

1.2.3. 氧化鐵納米粒子

氧化鐵納米粒子具有獨特的磁性能，在生物醫學領域如給藥系統、治療平臺和磁共振成像等領域有巨大的潛力。制備氧化鐵納米粒子的方法包括物理法、濕化學法和微生物法。

1.2.4. 量子點

半導體量子點由于其固有的光學特性而被認為是理想的熒光探針，由于其具有很好的生物應用前景，包括多功能成像和治療系統等方向具有很大的潛力。與傳統的有機染料相比，量子點具有長期的光穩定性、高的光致發光量子產率以及尺寸可調和窄帶發射，因此被認為是理想的熒光探針，這使得量子點成為追蹤重要生物過程的理想熒光探針。

1.2.5. 其他無機納米粒子

上轉換納米粒子可以將低能近紅外光轉換為高能紫外可見光，是上轉換發光成像的誘人選擇，稀土元素獨特的4f軌道賦予了它們獨特的性質。

1.3. 有機/無機納米復合材料的制備策略

?構建有機/無機納米復合材料的方法，總的來說有三種主要的方法，包括表面功能化、一鍋合成法和包裹法，圖2概述了各種構造方法。

圖2. 表面功能化、包裹法和一鍋合成法構建有機/無機納米復合材料

?1.3.1. “Grafting onto”策略

為了將納米粒子和聚合物結合起來，最簡單的方法是將所需的聚合物或生物分子直接接枝到所合成的納米粒子表面。在這種情況下，接枝聚合物的分子量是固定的，這一過程也可以被認為化學方法，其中接枝密度由于空間位阻效應受到限制。

圖3. 通過Au?S鍵構建納米復合物
a. 為PGED、PGEA功能化金納米粒子
b. 為PDM-SS-PDM功能化金納米粒子
c. Au通過Au?S鍵連接

圖4
a. PAE的合成
b. PAE/SiO₂納米復合物的結構

圖5
a. 含膦酸酯引發劑和P(OEGA)功能化氧化鐵、二嵌段隱形糖共聚物的合成原理圖
b. 與甘露糖/葡萄糖(B)反應
c. 與硫醇-環氧反應

圖6. 線性或環狀磷酸肽和UCNPs制備的納米復合物的示意圖

1.3.2. “Grafting from”策略

與“Grafting onto”策略相反，“Grafting from”策略中聚合物通過納米粒子表面引發聚合而生長，產生更高的接枝密度，可以獲得對聚合物的多功能性和化學穩定性的控制，同時合成方法的靈活性能夠容易地引入其它官能團。

圖7. PDMAEMA/Au(a)和PDMAEMA/SiO2納米復合物(b)的合成路線示意圖

圖8.(a)2-(2-溴異丁氧基)乙基膦酸(BiBEP)和(b)PDMAEM/Fe₃O₄納米復合物的合成路線示意圖

圖9.對PGMA(a)和P(GMA-co-PEGMA)(b)通過ATRP功能化Fe₃O₄的合成路線和葉酸的后改性原理圖

圖10.QD@SiO₂?PGEA(a)和Au@SiO₂?PGEA(b)納米復合物的制備及后改性工藝示意圖

圖11.用PHPMA和PDEAEMA對MSN進行功能化的表面結合雙功能異質引發劑和合成路線的原理圖

圖12.MOS₂-g-HPG通過ROP合成路線的示意圖和羅丹明B的功能化

1.3.3. 自組裝法

自組裝是若干個體之間同時自發的發生關聯并集合在一起形成一個緊密而又有序的整體，是一種整體的復雜的協同作用，基本結構單元在基于非共價鍵的相互作用下自發的組織或聚集為一個穩定、具有一定規則幾何外觀的結構。本章節主要介紹由有機和無機組分的自組裝制成的納米復合材料。

圖13.UCNP @ SiO₂ @ mSiO₂核-殼-殼納米粒子的制備和NIR觸發活化的示意圖

圖14. 通過CD-Ad主客體相互作用制備星形納米復合物的示意圖

圖15. 聚乙二醇化Ce6負載的CaCO₃納米復合物的制備

a. Ce6（Mn）@CaCO₃-PEG納米復合物的合成圖
b. 掃描電子顯微鏡（SEM）
c. 透射電子顯微鏡（TEM）
d. Ce6（Mn）@CaCO₃NPs的TEM（STEM）掃描圖像

1.3.4. “一鍋”合成法

“一鍋法”提供了一種簡單而有效的方法來構建有機/無機納米復合物，其中無機部分通常在有機部分存在下，在一步反應期間直接形成，以用作表面穩定劑或模板，大多數情況下，有機部分不參與反應僅起到包覆的作用。

圖16. MoS₂-PEG納米復合物的制備

a. MoS₂-PEG納米復合物的合成路線
b. 納米復合物的TEM圖像，直徑50 nm
c. 納米復合物的TEM圖像，直徑80 nm
d. 納米復合物的TEM圖像，直徑100 nm
e. 納米復合物的TEM圖像，直徑200 nm
f. 納米復合物的TEM圖像，直徑300 nm

1.3.5.包裹法

包裹是通過有機組分與無機組分之間的非共價相互作用來構建有機/無機納米復合材料，在某些情況下，有機組分通常形成納米粒子，通過沉淀或化學反應過程包覆全部或部分無機納米粒子，有機部分的自組裝納米結構也可以包覆無機納米粒子，產生納米復合材料。

圖17
a. 聚乙二醇化Janus PAA-Au納米復合物的制備
b. PAA和球形金納米粒子復合材料TEM圖像
c. PAA和Au分支納米復合物的TEM圖像

圖18. CS-Au納米復合材料的制備
a. CS-Au納米復合物合成路線示意圖
b. CS納米球、CS-ICG納米球納米復合物的尺寸分布
c. CS-Au和CS-Au-ICG納米復合物TEM圖像

2. 有機/無機納米復合材料的性質與功能

有機/無機納米復合材料的綜合性能值得期待，這在很大程度上取決于納米復合材料的組成、尺寸、形狀和表面性能，人們對納米復合材料的性質和相應功能的深入了解，有助于揭示材料的合成、結構、性能和性能之間的關系。有機/無機納米復合材料的自組裝由于其有序排列而具有廣闊的應用前景，因此也引起了人們的廣泛關注。

2.1. 有機部分

有機鏈段如小分子，合成聚合物和生物分子在納米復合物的穩定性和生物相容性中起重要作用，在此，本章節主要介紹納米復合材料中有機部分的幾種常用特性和功能，包括刺激響應性，靶向性，客體分子載荷和多功能性等。

圖19
a. HMSN-β-CD / Ad-PEG納米復合材料制備
b. HMSN-β-CD / Ad-PEG系統pH響應的體內遞送過程的示意圖

圖20
a. 觸發藥物釋放的結構和不同機制的示意圖
b. 三重反應納米復合物的合成路線

圖21.多功能pH敏感自組裝納米復合物
a. 設計用于pH響應，配體輔助的極小氧化鐵（ESIONs）的自組裝配體
b. 納米復合物的pH響應性結構轉變行為

2.2. 無機部分

在這一部分中，我們討論了納米復合材料中無機組分的物理化學性質和功能，它們是連接可控合成和潛在生物醫學應用的橋梁,有助于功能納米復合物的合理設計和預測,無機納米粒子具有特殊的一些性質，如光學、磁性、電學性質等，對無機納米粒子的研究主要側重于無機部分給相應納米復合體帶來的典型性質和相關功能。

圖22.通過水分解增強PDT的CCN NPs
a. C₃N₄介導的水分解過程的示意圖
b. C₃N₄，CCN和PCCN的紫外-可見吸收光譜

2.3. 有機和無機部分的協同性質

除了有機組分和無機組分的性質和功能的結合外，納米復合物由于有機和無機部分之間的協同特性而具有誘人的吸引力，可以產生顯著的協同效應和新的功能,在這一部分中，主要討論幾種類型的協同性質和相關的功能，以揭示多功能結構納米復合物的優勢。

圖23.用于FRET的Janus UCNP-nMOF納米復合物
a. Janus UCNP-nMOF納米復合物的示意結構
b. UCNP能量轉移機制的示意圖
c. TEM、HRTEM，
d. UCNP的HAADF-STEM圖像
e. Janus UCNPnMOF納米復合物的TEM圖像
(f，g). UCNPs和Janus納米復合物在808 nm和980 nm近紅外激光激發下的UCL光譜

圖24.光調節藥物釋放通過UCNPs
(a，b). NIR調控的藥物釋放載體和前藥物在UCNPs排放下的光解作用的示意圖
(c，d). 蛋黃-殼結構UCNPs的透射電鏡圖像
e.從980 nm激光器控制的載體上光調節釋放苯丁酸氮芥

圖25.用于增強PDT抗低氧性腫瘤的PCCN納米復合物
a. PCCN的結構和630 nm光驅動水分裂增強PDT的示意圖.
b. PDT誘導的缺氧逆轉和細胞內ROS生成的CLSM圖像

圖26. SPN與MnO₂的協同作用
a. 圖示SPN-M的H₂O₂反應機制
b. SPN-M1對腫瘤PDT擴增的詳細機制
c. 有機部分的化學結構
d. SPN-M合成路線
e. SPN和SPN-M的TEM和STEM圖像

2.4. 納米復合材料形貌依賴的性質

?納米材料的形貌在一定程度上影響了它們與生物系統的相互作用，本節中試圖討論納米復合物的形貌依賴的性質和功能，以及相關的生物學響應，包括細胞攝取、生物分布、細胞毒性和清除等。此外，還試圖揭示納米復合物的形貌與性能之間的構效關系，具有適當形貌的納米復合物可以很容易地根據這些線索來設計，形貌主要是指納米復合物的尺寸和形狀。

圖27. Au-PDMAEMA納米復合物對基因轉染和細胞內吞作用影響的示意圖

圖28.具有光熱Au帽的星形和球形Au @ SiO₂-PGEA納米復合物
a. 星形和球形Au@SiO₂納米粒子的TEM圖像
b. 具有星形納米復合物的C6荷瘤小鼠的光熱圖像
c球形和星形Au@SiO ₂?PGEA/pDNA處理C6細胞FL圖像和流式細胞儀分析圖，其中YOYO_-1標記的pDNA呈綠色，DAPI標記的細胞核呈藍色

圖29.用金納米顆粒制備DNA包埋納米粒子的病毒表面模擬納米復合物，用于增強基因轉染和NIR光熱療法
a. TEM圖像
b. PEI / pDNA / Au NP的SEM圖像
c. PEI / pDNA的TEM圖像

2..5.納米復合材料的自組裝

圖30.PS-b-PEO/Au納米復合材料自組裝成為囊泡
a. 鏈狀囊泡和非鏈狀囊泡的示意圖和相關的紫外?可見光譜
b. 不同濃度納米復合物及其組裝物的紫外?可見光譜
(c?e).在5、10和100 vol%的水中/THF混合物中獲得的組裝體的典型透射電鏡圖像。標尺：20 nm。f. 鏈狀囊泡的形成機制

圖31. PGED / Au或Fe₃O₄ / PGED納米復合物和SiO₂的自組裝
?( a ) CD-接枝的PGED / Au和Fe₃O₄ / PGED納米復合物的制備方法，和（b）納米復合物的自組裝及其在PTT / GT組合中的應用的示意圖。
在（c，d）和（e，f）激光照射之前（808 nm，2W / cm2）組裝的（c，e）SiO₂ @ Fe₃O₄ / PGED和（d，f）SiO₂ @ Au / PGED結構的TEM圖像）

3. 多樣的生物醫學應用

目前報道的由納米復合物介導的生物醫學應用大致分為三部分，包括成像、治療和成像引導治療，目的是提供這些應用前沿的概述，總結并討論了納米復合材料在相應應用中的最新進展，還將探討潛在的和新的機會，希望目前的工作可以對開發新的納米復合材料有所啟發，以滿足不斷增長的需求的發現。

3..1. 靈活的成像

圖32.氧化鐵組裝的納米團簇及其在磁共振成像中的應用
?(a?e)TEM，高分辨率TEM圖像，以及由不同大小和形狀的氧化鐵（IO）納米粒子組裝的納米團簇的模擬圖
不同類型納米團簇的r₂值和(f) MR成像(g，h)
(i)靜脈注入造影劑的肝腫瘤T₂加權MRI示意圖
(j，k)注射氧化鐵團簇C₃或阿羅莫托爾前和注射后1 h在肝臟某一區域（紅圓點）獲得的冠狀位和軸位MR圖像(p.i.)

圖33.PAA和NaYF₄納米復合物：Gd/Yb/Er及其相關的NIR-Ⅱ發射
a.腦血管成像納米雜交的示意圖
b.NaYF₄：Gd /Yb/Er納米棒的TEM圖像
c.在980 nm激發下，NaYF₄：Gd/Yb/Er NPs在可見(左)區和近紅外-Ⅱb(右)區的發射光譜
d腦血管的時間依賴性NIR-IIb腦圖像。

圖34. C?Fe₃O₄量子點的形成過程及其在荷瘤裸鼠多模態成像中的應用

圖35
a. 通過納米粒子沉淀法制備了Janus Fe₃O₄?PFODBT納米復合物的原理圖 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? b.JanusFe₃O₄?PFODBT納米復合物TEM圖像
c.PbS中Fe₃O₄和Fe₃O₄?PFODBT的DLS尺寸
d.THF中PFODBT的紫外?可見吸收光譜，PBS中的Fe₃O₄和Fe₃O₄?PFODBT
e.Fe₃O₄?PFODBT的FL光譜(激發波長為540 nm)
f.相同Fe含量的Fe₃O₄-和Fe₃O₄?PFODBT二維投影MPI掃描及其對應的線性掃描MPI譜。
g.Fe₃O₄?PFODBT的MPI信號隨Fe含量的變化

3.2. 多種治療方法

圖36.通過納米復合體實現的治療方式的特征的示意圖

圖37. 納米復合體介導的靶向基因轉染PEI功能化納米線
a.納米復合物的示意圖，用于在磁體的引導下遞送增強的GFP表達質粒
b.靶向細胞內遞送過程的光學圖像和單個納米錐的軌跡控制
c.FL顯微鏡圖像，顯示靶U87細胞的GFP表達
d，e.SEM圖像，納米錐與其靶細胞的對接

圖38.聚乙二醇化Janus Ag/SiO₂ NPs在肝癌PTT/化療中的應用
a.用NIR觸發釋放ICG和銀離子進行協同PTT/化療的Janus納米平臺示意圖
b.Janus Ag/SiO₂納米粒子的TEM圖像
c. SMMC-7721細胞的FL圖像
d.不同處理后SMMC-7721腫瘤生長曲線
e.各組小鼠切除腫瘤的照片

3.3.影像引導的治療

圖39.FeS2?聚乙二醇納米復合物用于T₁-T₂雙模磁共振引導下的PTT/CDT
a.納米復合物介導的自增強磁共振成像和CDT/PTT的原理圖
b.注射納米復合物后不同時間的T₁和T₂加權MR圖像
c.注射生理鹽水或納米復合物后1 h不同時間的典型熱成像圖片(1.5 W/cm²)
d.4T₁移植瘤切片的H&E染色：(1)生理鹽水，(2)808 nm激光生理鹽水，(3)納米復合物，(4)激光納米復合材料
e.不同治療后腫瘤體積的相對變化

圖40. CuS@Au-RGD納米復合物用于PA成像引導的聯合治療
a.納米復合物的合成原理圖和抗腫瘤機制
b.納米復合物的TEM圖像
c.靜脈注射納米雜合物后不同時間間隔給予低功率密度(50 mW cm^?2)的U87MG荷瘤小鼠體內PA顯像

圖41.聚乙二醇化UCNP@TiO₂@MnO₂納米復合物用于多模態成像引導治療
a.用于O2自補充和ROS循環擴增PDT的納米復合物的示意圖
b.體內T1加權MR圖像
c.體內UCL成像
d.荷瘤小鼠體內CT圖像
e.各種器官的離體UCL成像
f.不同治療組荷瘤小鼠14 d的相對腫瘤體積、體重、存活曲線及治療后第14天的腫瘤圖像

圖42.ASQ-PGEA納米復合物用于多模態成像引導治療
a.制備用于多功能診療劑的納米復合物的示意圖
荷瘤小鼠在體FL(b)、PA(c)和CT(d)顯像
e.不同治療組的膠質瘤的時間依賴性生長曲線、重量和照片

【結論和觀點】

隨著無機納米顆粒和有機組分合成策略的迅速發展，有機/無機納米符合材料的構建也取得了很大的進展，由于無機納米粒子的合成工藝相對成熟，通過表面功能化合成的納米復合材料仍占主導地位。從有機組分和無機組分的性質和功能來看，納米復合物的構建具有重要的意義。通常，有機部分的穩定性、分散性、生物相容性以及與無機納米顆粒不同的光學/磁性性質是不可替代的。雖然無機納米顆粒的功能被廣泛應用，有機部分及其可用于納米復合材料中的功能仍是值得期待的。
納米復合材料設計的亮點在于有機和無機部分的協同性質和功能，這是納米復合材料最吸引人的優點。隨著對生物系統的深入了解和對納米復合物的需求，材料設計的概念將更加實用，納米復合材料在影像引導治療中的應用值得關注，因為它代表了一種有利于診斷和監測治療過程的新途徑。此外，納米復合物的系統毒性值得進一步研究，使其具有實際應用的可行性。總之，多功能的有機/無機納米復合材料可以為未來的臨床研究和個性化治療提供一個先進的平臺。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.8b00401

徐福建教授研究團隊介紹：

徐福建教授領導的天然高分子生物醫用材料研究團隊共有教師8人，其中教授3人，副教授5人，研究生70余人。徐福建教授2009年加盟北京化工大學，從事天然醫用高分子材料應用基礎研究，包括基因/藥物遞送系統及表面功能化。2013年，徐福建教授獲得國家自然科學基金杰出青年科學基金的資助，并于2014年入選教育部“長江學者”特聘教授。趙娜娜教授2012年從美國勞倫斯伯克利國家實驗室以人才引進形式加入團隊，進行有機/無機復合納米材料遞送系統的研究，擴展了團隊在基因/藥物遞送材料方面的研究領域。
目前，徐福建教授研究團隊的主要研究方向為天然高分子生物醫用材料，分為遞送載體、抗菌材料與表面功能化、醫用敷料與止血材料、醫療器械產業化等四個方面。基因/藥物遞送載體方向由趙娜娜教授與俞丙然副教授負責；抗菌材料及表面功能化方向由丁小康副教授與段順副教授負責；醫用敷料與止血材料方向由李楊副教授與胡楊副教授負責；醫用材料產業化方向由丁雪佳教授負責。團隊各成員的研究方向與內容有機結合，相互補充與支持，有力的支撐團隊在天然高分子醫用材料領域的基礎科研與產業化方面的工作。

本文由材料人生物&高分子組luosheng供稿，材料牛編輯整理

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