施劍林院士：基于多酶仿生學的單原子鐵催化劑治療銀屑病 Nat. Commun.

近日，同濟大學施劍林院士/逯向雨助理教授團隊聯合同濟大學附屬皮膚病醫院李斌教授/蒯仂團隊和董海青團隊在Nature Communications發表題為“Single-atom catalysts-based catalytic ROS clearance for efficient psoriasis treatment and relapse prevention via restoring ESR1”的研究論文。該研究提出多酶仿生學（Multienzyme-inspired bionics, MIB），即同時模仿多種天然酶活性中心結構的設計理念，開發出具有廣譜ROS清除能力的仿生單原子鐵催化劑（FeN₄O₂-SACs），通過上調ESR1的表達，有效地改善了銀屑病的炎癥并防止其復發，證明了銀屑病催化療法（Psoriasis catalytic therapy, PCT）的治療思路。

銀屑病是一種炎癥性皮膚病，以慢性、復發性紅斑為特征。在中國、美國、歐洲和澳大利亞，銀屑病的發病率從0.47%到6.6%不等，并且全球發病率呈持續上升趨勢。過表達的活性氧（ROS）在銀屑病發病、發展過程中起重要作用。雖然現行治療方法能控制銀屑病炎癥，但長期的免疫抑制會增加機體對感染和皮膚癌的易感性。更嚴重的是，銀屑病治療面臨的最大臨床挑戰是停藥后癥狀復發（約90%）。因此，亟需緩解銀屑病炎癥和防止復發的治療方法。

針對ROS造成的氧化應激，機體存在抗氧化系統，主要是抗氧化酶以維持氧化-還原穩態。然而，抗氧化酶在銀屑病病灶中表達不足。因此，研究團隊報道了一種受多種天然抗氧化酶啟發而設計合成的仿生單原子鐵催化劑（FeN₄O₂-SACs）。基于與過氧化氫酶、鐵超氧化物歧化酶和抗壞血酸過氧化物酶三種抗氧化酶活性中心類似的單原子Fe位點，FeN₄O₂-SACs表現出多種酶催化活性，可用于ROS的清除，包括超氧陰離子(O₂?^-)和過氧化氫(H₂O₂)。與臨床藥物卡泊三醇（Cal）相比，外用FeN₄O₂-SACs更有效地改善銀屑病樣癥狀并防止復發。進一步的轉錄組測序及生物信息學分析發現雌激素受體1（ESR1）是銀屑病催化治療過程中上調的核心蛋白（圖1）。

圖1. FeN₄O₂-SACs用于銀屑病催化治療的示意圖。

文章要點

（1）材料的構建：過氧化氫酶和抗壞血酸過氧化物酶的催化中心是Fe-卟啉（Heme）結構，其中活性位點為Fe與四個氮原子相連。有趣的是，Fe-SOD的活性位點也是FeN結構（圖1）。因此，由氮原子配位的鐵基單原子催化劑可能成為多活性天然抗氧化酶的模擬物。基于以上考慮，研究人員以鐵摻雜的鋅金屬有機框架（ZIF-8）為前驅體，經過高溫熱解酸洗制備單原子鐵催化劑FeN₄O₂-SACs，FeN₄O₂-SACs的粒徑在150 nm左右，呈現均勻分散的十二面體結構，且單個Fe原子均勻的分布在C-N載體上（圖2）。

對FeN₄O₂-SACs進行形貌、元素分布、X射線吸收精細譜和穆斯堡爾譜等技術表征，證明了FeN₄O₂-SACs的成功合成且具有與天然抗氧化酶類似的Fe-N結構，同時Fe的價態偏向于3+價態，利于其催化抗氧化反應（圖3）。

圖2. FeN₄O₂-SACs的合成。

圖3. FeN₄O₂-SACs的結構

（2）抗氧化酶活性表征：采用電子自旋共振、酶標儀及紫外可見光譜等手段證明表征FeN₄O₂-SACs的類超氧化物歧化酶、過氧化氫酶及抗壞血酸過氧化物酶活性，能高效催化超氧陰離子及過氧化氫的分解，展現出優于二氧化鈰、四氧化三錳和鈷單原子催化劑等材料的ROS清除性能（圖4）。

圖4. FeN₄O₂-SACs的多重抗氧化酶活性。

（3）細胞層面有效性： FeN₄O₂-SACs有效逆轉由M5誘導的角質細胞增殖、ROS水平增加及炎癥因子上調（圖5）。M5（五種促炎因子混合物，包括IL-22、IL-17A、IL-1α、TNF-α和oncostatin M）。

圖5. FeN₄O₂-SACs通過在體外清除ROS來有效抑制過度增殖和炎癥。

（4）動物層面治療有效性：建立銀屑病樣小鼠模型，相比Cal，FeN₄O₂-SACs更有效地減輕銀屑病樣小鼠癥狀，包括改善紅斑、PASI評分、角質形成細胞增殖與免疫細胞浸潤、減少炎性細胞因子與降低ROS水平(圖6)。

圖6.有效緩解小鼠的銀屑病癥狀。

進一步，利用轉錄組測序及生物信息學分析確定了FeN₄O₂-SACs作用的核心靶點為ESR1；而FeN₄O₂-SACs挽救了IMQ誘導的ESR1表達缺陷（圖7）。進一步，與健康個體相比，ESR1在銀屑病患者與復發患者皮損中的表達均顯著降低，因此，建立銀屑病復發小鼠模型對材料的防復發能力進行驗證，發現FeN₄O₂-SACs能有效的阻止銀屑病復發（圖8）。

圖7. 小鼠皮膚損傷的RNA測序和關鍵蛋白ESR1的鑒定

圖8. FeN₄O₂-SACs上調ESR1抑制銀屑病的復發。

總之，多酶仿生催化劑FeN₄O₂-SACs為銀屑病提供了一種"安全、有效、長期"的催化治療模式，是多酶仿生學的一個典型應用。

Xiangyu Lu, Le Kuai, Fang Huang, Jingsi Jiang, Jiankun Song, Yiqiong Liu, Si Chen, Lijie Mao, Wei Peng, Ying Luo, Yongyong Li, Haiqing Dong*, Bin Li*, and Jianlin Shi*. Single-atom catalysts-based catalytic ROS clearance for efficient psoriasis treatment and relapse prevention via restoring ESR1. Nature Communications [J]. 2023, 14, 6767.

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42477-y.pdf

原文鏈接： https://doi.org/10.1038/s41467-023-42477-y