武漢理工大學戴紅蓮教授&日本東北大學Takashi Goto教授團隊IM綜述：熒光材料在關節炎成像和治療中的研究進展與前景

【摘要】

關節炎是一種病因難測且難以治愈的慢性退行性疾病，給患者帶來了極大的痛苦。早診斷、早治療是關節炎治療的關鍵。近年來，由于醫學和檢測技術的進步，出現了多種治療關節炎的方法。新興檢測技術、抗炎藥物、外科技術的進步，都對關節炎的治療起到了積極作用。在此基礎上，武漢理工大學戴紅蓮教授團隊收集了近年來關節炎相關的熒光成像和光學療法的文獻，旨在為研究人員揭示熒光成像和光學療法在關節炎診療中的優勢和潛在應用價值。同時，針對關節炎的熒光成像和光學療法的不足之處，提出了一些解決方案并呼吁在未來的研究中克服這些困難。

圖1 關節炎的熒光成像和光學療法

【背景介紹】

關節炎是一種以關節疼痛為特征的慢性退行性疾病，嚴重影響了人們的日常生活。據統計，全世界有超過3.5億人患有關節炎。在人口基數大的中國，患者人數高達1億；美國也有4000多萬關節炎患者。如果不及時治療關節炎，相關并發癥可能導致關節功能喪失。肥胖者、運動員、關節受傷的體力勞動者和中老年人受關節炎的影響最大，但近年來有年輕化的趨勢。關節炎的病因多種多樣，包括性別、年齡、地理、環境因素、職業性膝關節屈曲、體力勞動、遺傳、種族因素、關節細菌感染、維生素D缺乏和軟骨鈣沉積等。根據病因和癥狀，大約有150種疾病與關節炎有關。關節炎的常見臨床形式有骨關節炎（OA）、類風濕性關節炎（RA）、痛風性關節炎、免疫性關節炎和滑膜炎癥。

然而，目前關節炎采用的臨床成像方式和治療方式仍存在著各種缺陷（表1和表2），熒光成像是一種熒光染料在特定的激發光照射下發出特定的熒光信號，然后通過特殊的設備（如熒光顯微鏡）收集這些獨特的信號的成像技術。隨著新型熒光染料的合成和熒光檢測技術的發展，熒光成像已廣泛應用于生物醫學領域，包括細胞、組織和細菌的特異性標記物的成像，以及腫瘤細胞和病變組織切片的染色。且熒光成像具有對標志物檢測具有特異性的特點，可利用特定分子與關節炎微環境的ROS進行反應從而對關節炎發病進展進行監測。

基于傳統治療的缺點，關節炎治療需要被克服藥物治療中發生的耐藥性和與手術治療相關的各種風險問題。隨著科學技術的進步，光療法包括光動力療法（PDT），光熱療法（PTT）以及非侵入性治療的結合，在抗菌、抗腫瘤和關節炎治療方面顯示出了獨特的潛力。

【數據概覽】

表1 關節炎不同臨床成像方式的比較

表2 關節炎不同臨床治療方法的比較

熒光成像

對病變位置或相應信號的快速、高度特異性和非侵入性的可視化將有助于更好地理解上述疾病的發生，并發展準確的診斷措施。熒光成像由于其獨特的優勢，在疾病診斷中越來越受歡迎。近年來，關節炎部位的ROS（ONOO?、HClO）可以作為熒光反應位點，通過精確的分子合成和靶向，可使關節炎的熒光成像成為可能。

吩噻嗪、噻吩等富含電子的化學結構很容易被HClO氧化，因此可設計為熒光分子的主干，當關節炎病理部位的HClO水平發生變化時則可顯示為熒光強度的變化。另外吩嗪衍生物也具有檢測次氯酸的靈敏性，其也可進一步開發用于關節炎研究。此外，過氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO?）是生物體中的一種強氧化劑，被稱為超自由基，可廣泛地調節生物過程。已有研究表明，ONOO?在如炎癥等病理條件下會過量產生，并隨后會導致如關節炎等相關疾病的發展。因此，檢測ONOO?水平的異常也有助于RA的早期診斷和篩查（圖2）。

圖2 熒光探針42通過與ONOO?反應監測RA炎癥水平

光學療法

光學療法和非侵入性治療組合在關節炎的治療中顯示出了獨特的潛力。在光照下，光療將光轉化為熱或產生活性氧（ROS），促進關節炎炎癥細胞壞死或凋亡；從而降低相關炎癥因子的水平，緩解關節炎癥狀。與其他關節炎治療方式相比，光療不僅可以減小傳統藥物帶來的副作用，還可以像許多熒光光敏劑一樣作為生物成像的造影劑。因此，多種納米材料已被用作光敏劑或光熱劑，旨在通過光療治療關節炎。此外，可以設計光療聯合化療（CT），殺死相關炎癥細胞同時減輕關節內缺氧，提高治療效果。

除了使用金屬納米顆粒（Au NPs、AgNPs等）、磁性納米粒子以及聚合物納米粒子用于關節炎的光熱治療，以及使用光動力療法清除過度增殖的成纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）外，還可使用多種療法協同治療，如將PTT與CDT進行結合以增強對RA的治療效果（圖3）.

圖3 多功能納米平臺用于增強類風濕性關節炎的CDT/PTT

【總結展望】

目前，關節炎的熒光成像主要是利用熒光分子與關節炎標志物反應后的熒光強度變化來確定炎癥的進展程度。然而，熒光成像的檢測深度是一個限制，在這個階段，針對關節炎的熒光探針僅在小動物（如小鼠和兔子）的關節中得到驗證；這種有限的穿透深度將限制對大型動物或人類的關節進行成像的能力。未來新型關節炎顯像劑的發展應集中在三個方向： (1) 實現熒光分子更高的熒光效率和穿透性；(2) 開發具有對關節炎病理部位高靶向性的熒光分子； (3) 開發具有更高精度、可檢測大型動物關節的熒光成像設備。

在光療法中，目前的材料設計主要聚焦于通過實現刺激響應性和靶向性來達到較好的治療效果，這也使得材料組分設計太過復雜。未來關節炎治療的發展應集中在三個方向： (1) 尋求其他高效的療法與光療進行結合（如：氫療法）； (2) 在材料設計方面實現組分簡單和多重功能的結合； (3) 更深入研究關節炎的發病機制，以實現更精確的治療。

論文信息：Wang, J. Dai, C. Shao, T. Goto, H. Dai. Emerging advances in fluorescence imaging and phototherapy of arthritis. Interdiscip. Mater. 2023;2(6). doi: 10.1002/idm2.12130

【作者介紹】

戴紅蓮，研究員，博士生導師，武漢理工大學材料復合新技術國家重點實驗。2005年博士畢業于武漢理工大學。2006年-2007年在荷蘭格羅寧根大學擔任客座研究員。主要從事生物醫用材料及其醫療器械的研發。在材料仿生設計與制備、材料表面修飾、生物3D打印、材料與細胞/組織間的相互作用、材料的生物學效應等方面做了較多研究。先后主持和承擔了國家重點研發計劃課題、“973”課題、國家自然科學基金等科研項目40余項。目前已在Sci. Adv., Adv. Funct. Mater., Biomaterials等國際學術期刊上發表SCI收錄論文170余篇，授權國家發明專利47項，歐美專利3項，骨干研發的成果已有4項獲國家三類醫療器械注冊證，研究成果獲得包括國家科技進步二等獎及湖北省科技進步二等獎各1項。兼任中國生物材料學會常務理事、中國生物材料學會神經修復材料分會副主任委員、中國復合材料學會生物復合材料分會委員及生物陶瓷分會、再生材料委員會常委，湖北省生物材料工程技術研究中心副主任。

Takashi Goto，日本東北大學教授，世界陶瓷科學院院士，亞太材料科學院院士，曾任世界陶瓷聯盟主席，國家外專千人計劃學者，是國際知名的材料科學家，主要從事先進陶瓷材料、功能薄膜與涂層制備新技術的研究開發，先后承擔了日本文部科學省、日本學術振興會、新能源產業技術開發機構的20多項重大科研項目，榮獲十余項科研、學術獎勵，擔任Journal of the Ceramic Society of Japan主編、Journal of Asian Ceramic Societies主編、Materials Letters副主編，在國際知名學術期刊發表論文500余篇，多次擔任會議主席組織國際學術會議，并應邀做大會報告。

王霄翾，武漢理工大學在讀博士研究生，師從戴紅蓮教授。2023年12月加入新加坡國立大學進行為期一年的博士聯合培養，導師為劉斌教授。研究方向為功能化熒光分子的合成以及生物應用，目前主要為關節炎的熒光檢測以及治療；目前以第一作者身份在Interdiscip. Mater.，ACS Nano，Mater. Horiz.等期刊上發表6篇SCI收錄論文。