Nature子刊：中空氮化硼納米球作為B元素容器用于治療前列腺癌癥

【引言】

前列腺癌具有很高的全球發病率，目前主要的臨床治療包括積極監測、手術療法、放射療法、激素療法和化療，如：紫杉醇(PTX)和多西他賽。流行病學研究顯示，硼(B)攝入可以將人類前列腺癌的風險降低54％，硼化合物被認為是有效的預防藥物和化療劑。但可溶性硼化合物(例如硼酸(BA)(血漿中B的主要形式))的全身給藥受到其短半衰期、低生物利用度，頻繁給藥和治療有效性受限等多種不利影響。

作為可溶性B化合物的替代物，局部遞送稀溶解的含B化合物可能作為前列腺癌治療的預防藥物和治療劑。借助納米顆粒作化療藥物的載體，施用稀溶解的含B化合物可以促進藥物到達靶向腫瘤部位，通過增強的滲透性和保留效應降低副作用并增強抗腫瘤功效。

【成果簡介】

近日，日本國立材料科學研究所Dmitri Golberg、Xia Li和張軍教授(共同通訊作者)等人通過調節BN納米球的處理溫度來合成不同結晶度和形態的BNs納米球作為B的儲存庫，以指導B釋放。對用BN球處理的皮下腫瘤小鼠模型進行體內實驗證明了腫瘤生長被明顯抑制。使用原位腫瘤生長模型同樣驗證了BN球的體內抗癌效果。體外和體內實驗結果證實BN納米球作為B遞送載體預防前列腺癌并抑制腫瘤生長的效果超過BA。將空心BN球與紫杉醇同時使用，出現了抑制腫瘤生長的協同效應。該成果以“Hollow boron nitride nanospheres as boron reservoir for prostate cancer treatment”為題于2017年1月6日發表在期刊Nature Communications上。

[致歉： 很抱歉，未能找到通訊作者Xia Li的確切中文名字,小編表示誠摯的歉意!]

【圖文導讀】

圖 1：BN球的物理化學表征

(a)?? ?BN納米球的透射電子顯微圖像：BNs-a(a,b), BNs-b(c,d)和BNs-c(e,f)

(b)?? ?BN納米球的廣角X射線衍射圖

(c)?? ?BN納米球的FTIR圖像

(d)?? ?BN納米球在水中的粒度分布

(e)?? ?100μg ml-1培養基中懸浮的BN球

(f)?? ?BNs-a,-b,-c在PBS緩沖液中的Zeta電壓

(g)?? ?BNs-a,-b,-c在PH=4.6醋酸鹽緩沖液中不同時間下釋放B元素

(h)?? ?等量BNs-a,-b,-c在相同醋酸鹽緩沖液中浸泡1個月后的殘余顆粒數

圖2：BN球改變細胞形貌

(a)LNCap前列腺癌細胞在不同培養基中培養6天的光學顯微形貌

(b)DU145前列腺癌細胞在不同培養基中培養6天的光學顯微形貌

(a)在原始培養基中培養 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?(b)培養基中含5μg ml-1的BA

(d)培養基中含5μg ml-1的BNs-a ? ? ? ? ? ??(f)培養基中含5μg ml-1的BNs-b

(h)培養基中含5μg ml-1的BNs-c ? ? ? ? ? ? (c)培養基中含25μg ml-1的BA

(e)培養基中含25μg ml-1的BNs-a ? ? ? ? ??(g)培養基中含25μg ml-1的BNs-b

(i)培養基中含25μg ml-1的BNs-c

圖3：BN球在LNCap前列腺癌細胞中誘導細胞凋亡與壞死

(a)在BN補充培養基中用不同濃度BA或BN納米顆粒處理后培養3天后LNCap前列腺癌細胞的死亡路徑(Q1,Q2,Q3,Q4區分別代表細胞壞死、凋亡后期、常態和凋亡早期)

(b)在BN補充培養基中用不同濃度BA或BN納米顆粒處理后培養6天后LNCap前列腺癌細胞的死亡路徑(Q1,Q2,Q3,Q4區分別代表細胞壞死、凋亡后期、常態和凋亡早期)

(a-)培養基用作對照 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?(b-)培養基中含5μg ml-1的BA

(d-)培養基中含5μg ml-1的BNs-a ? ? ? ? ? ? ?(f-)培養基中含5μg ml-1的BNs-b

(h-)培養基中含5μg ml-1的BNs-c ? ? ? ? ? ? ?(c-)培養基中含25μg ml-1的BA

(e-)培養基中含25μg ml-1的BNs-a ? ? ? ? ? ?(g-)培養基中含25μg ml-1的BNs-b

(i-)培養基中含25μg ml-1的BNs-c

(c)BA或BN納米顆粒處理后培養3天LNCap細胞的凋亡與壞死百分比統計(黑線代表濃度5μg ml-1，虛線代表濃度25μg ml-1)

(d)BA或BN納米顆粒處理后培養6天LNCap細胞的凋亡與壞死百分比統計(黑線代表濃度5μg ml-1，虛線代表濃度25μg ml-1)

圖4：BN球在DU145前列腺癌細胞中誘導細胞凋亡與壞死

(a)在BN補充培養基中用不同濃度BA或BN納米顆粒處理后培養3天后LNCap前列腺癌細胞的死亡路徑(Q1,Q2,Q3,Q4區分別代表細胞壞死、凋亡后期、常態和凋亡早期)

(b)在BN補充培養基中用不同濃度BA或BN納米顆粒處理后培養6天后LNCap前列腺癌細胞的死亡路徑(Q1,Q2,Q3,Q4區分別代表細胞壞死、凋亡后期、常態和凋亡早期)

(a-)培養基用作對照 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??(b-)培養基中含5μg ml-1的BA

(d-)培養基中含5μg ml-1的BNs-a ? ? ? ? ? ? ? ?(f-)培養基中含5μg ml-1的BNs-b

(h-)培養基中含5μg ml-1的BNs-c ? ? ? ? ? ? ? ?(c-)培養基中含25μg ml-1的BA

(e-)培養基中含25μg ml-1的BNs-a ? ? ? ? ? ? ?(g-)培養基中含25μg ml-1的BNs-b

(i-)培養基中含25μg ml-1的BNs-c

(c)BA或BN納米顆粒處理后培養3天LNCap細胞的凋亡與壞死百分比統計(黑線代表濃度5μg ml-1，虛線代表濃度25μg ml-1)

(d)BA或BN納米顆粒處理后培養6天LNCap細胞的凋亡與壞死百分比統計(黑線代表濃度5μg ml-1，虛線代表濃度25μg ml-1)

圖5：兩個關鍵損傷相關模式分子標志蛋白的等級

(a)LNCap前列腺癌細胞培養16h后的細胞毒性

(b)DU145前列腺癌細胞培養16h后的細胞毒性

(c)LNCap前列腺癌細胞培養16h后的細胞凋亡蛋白酶-3/7活性

(d)DU145前列腺癌細胞培養16h后的細胞凋亡蛋白酶-3/7活性

圖6：BN球對細胞及體內皮下注射前列腺癌細胞模型的影響

(a) BA或可控制B釋放的空心BN球導致LNCap前例腺癌具有不同的LDH釋放(對應于細胞壞死)和細胞凋亡蛋白酶-3/7活性(對應于細胞調亡)

(b)分別表示生理鹽水、BA和空心BN球對預先注入LNCap前列腺癌細胞小鼠的影響

(c)預先注入LNCap前列腺癌細胞的小鼠隨時間變化不產生腫瘤的百分比

(d)不同樣本對腫瘤尺寸影響的定量分析

圖7：通過使用原位注射模型研究BN球體內抗癌效果

(a)以2×10^6細胞/小鼠的劑量給小鼠注射LNCap癌細胞12周后，不同組小鼠的重量

(b)實驗結束時不同樣本對腫瘤尺寸影響的定量分析

圖8：使用與BN球和PTX的不同結合方式產生的癌癥治療功效的比較

以5×10^6細胞/小鼠的劑量給小鼠注射LNCap癌細胞8周后，不同組腫瘤尺寸的定量分析

【小結】

使用BN納米球可以在腫瘤中實現高濃度的B，同時避免B在正常組織中的積累。克服了傳統的頻繁高劑量B給藥，避免了可能導致的耐藥性和對健康組織的副作用。具有中等結晶度和B釋放速度的空心BN球有效地預防前列腺癌并抑制腫瘤生長。具有一定結晶度和硼釋放的中空氮化硼(BN)球可以減少細胞活性并增加前列腺癌細胞的凋亡。這項工作證明BN球可用作治療前列腺癌癥的新藥。

文獻鏈接：Hollow boron nitride nanospheres as boron reservoir for prostate cancer treatment (Nat. Commun., 2016, DOI: 10.1038/ncomms13936)

本文由材料人生物材料組白皓供稿，材料牛編輯整理。

參與生物材料話題討論或了解生物材料小組招募詳情，請加入材料人生物材料交流群(124806506)。
材料牛網專注于跟蹤材料領域科技及行業進展，這里匯集了各大高校碩博生、一線科研人員以及行業從業者，如果您對于跟蹤材料領域科技進展，解讀高水平文章或是評述行業有興趣，點我加入編輯部。

儀器設備、試劑耗材、材料測試，數據分析，找材料人、上測試谷！